Терапия предраковых заболеваний кожи снижает риск развития плоскоклеточной карциномы

Плоскоклеточная карцинома и предраковые заболевания кожи

Плоскоклеточный рак кожи, или сквамозно-клеточная карцинома, — одна из наиболее злокачественных эпителиальных опухолей кожи и слизистых оболочек с плоскоклеточной дифференцировкой, развивающаяся из кератиноцитов. Сквамозно-клеточная карцинома характеризуется агрессивным течением за счет высокой вероятности метастазирования и включена в группу немеланомных злокачественных новообразований кожи. В США, по данным статистики, за период с 1992 по 2012 г. число случаев карцином из кератиноцитов, включая сквамозно-клеточную и базально-клеточную карциномы, возросло на 100%, несмотря на признание воздействия ультрафиолета в качестве предотвратимого фактора риска в развитии плоскоклеточного рака кожи. Известно, что уровень смертности пациентов с установленным диагнозом плоскоклеточной карциномы сходен с таковым при меланоме. Современная тактика терапии указанного заболевания включает хирургическое вмешательство и лучевую терапию при локализованном процессе, а также химиотерапию, таргетную терапию и иммунотерапию при неоперабельном и метастатическом раке. Профилактика же онкологических заболеваний кожи до настоящего времени остается важным вопросом, требующим разрешения.

Актинический кератоз — распространенное состояние, нередко предшествующее развитию плоскоклеточной карциномы. По указанной причине терапия актинического кератоза носит рекомендательный характер. Было показано, что в отсутствие лечения пациенты с многочисленными очагами актинического кератоза подвержены относительно высокому кумулятивному риску развития рака кожи. Варианты лечения актинического кератоза включают криотерапию, фотодинамическую терапию, а также местное назначение 5-фторурацила, имиквимода, диклофенака и ингенола мебутата. Несмотря на доказанную эффективность данных препаратов в устранении актинического кератоза, способность этих цитотоксических и иммуноактивирующих агентов предотвращать развитие плоскоклеточной карциномы в долгосрочной перспективе неизвестна. 5-Фторурацил — единственный агент, который, как было показано, снижает риск возникновения сквамозно-клеточной карциномы в течение 2 лет после прекращения терапии.

Ранее отдельными исследователями была описана эффективность применения комбинации кальципотриола и 5-фторурацила в качестве нового способа иммунотерапии актинического кератоза. Продемонстрировано, что кальципотриол — синтетический аналог кальцитриола, одобренный Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (Food and Drug Administration), США, для лечения псориаза, — индуцирует экспрессию цитокина стромального лимфопоэтина в кератиноцитах. В рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании при участии 130 добровольцев показано, что 4-дневный курс применения 0,005% мази с кальципотриолом и 5% крема на основе 5-фторурацила превосходил по своей эффективности назначение 5-фторурацила и нейтрального носителя в терапии актинического кератоза. Обработка очагов предракового процесса кальципотриолом и 5-фторурацилом индуцировала экспрессию цитокина стромального лимфопоэтина, что наряду с модуляцией клеточных стрессовых сигналов от измененных кератиноцитов способствовало восстановлению баланса иммунных реакций на уровне CD4⁺ T-клеток и элиминации предраковых изменений. Однако, несмотря на предоставленные доказательства того, что комбинация кальципотриола с 5-фторурацилом является эффективной иммунотерапией предракового состояния кожи, по-прежнему оставалось неизвестным, приведет ли устранение актинического кератоза к снижению риска развития плоскоклеточной карциномы в отдаленной перспективе.

Иммунотерапия актинического кератоза и риск развития онкологического процесса

В новой работе научными сотрудниками Медицинской школы Университета Вашингтона в Сент-Луисе (Washington University School of Medicine, St. Louis), США, Массачусетской больницы общего профиля (Massachusetts General Hospital), США, и Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School), США, была изучена эффективность местной терапии пациентов с актиническим кератозом, применяя кальципотриол в сочетании с 5-фторурацилом, с точки зрения профилактики развития плоскоклеточной карциномы в будущем. Были проанализированы клинические данные и образцы тканей, полученные от участников рандомизированного контролируемого исследования, которое продолжалось в течение более 1500 дней после окончания курса терапии. Установлено, что краткий курс кальципотриола в сочетании с 5-фторурацилом индуцировал Т-клеточный ответ в тканях, способствовал снижению риска развития плоскоклеточного рака кожи лица и головы на 75% в течение 3-летнего периода после окончания курса лечения. Статья по материалам исследования была опубликована в издании «JCI Insight» 21 марта 2019 г.

Фактически, результаты новой работы дополнили выводы клинического испытания, описанного в 2017 г. Так, из 130 участников первоначального исследования (64 лица, получавших кальципотриол в сочетании с 5-фторурацилом и 66 добровольцев контрольной группы, которым назначали применение 5-фторурацила с нейтральным носителем) исходы 3-летнего периода наблюдения были оценены у 84 человек (39 из них получали комбинированную терапию и 45 — контрольное лечение). При этом результаты предложенного метода лечения предракового поражения кожи лица и головы были проанализированы у 72 участников (32 пациента группы комбинированной терапии и 40 человек контрольной группы). В целом показано, что у большей части пациентов, получавших комбинированное лечение, не было зафиксировано последующего развития плоскоклеточной карциномы в течение более 3 лет после окончания терапии. И лишь у 7% добровольцев по сравнению с 28% пациентов контрольной группы был подтвержден диагноз сквамозно-клеточной карциномы. В образцах тканей кожи лица и головы 22 участников исследования наблюдали более высокий уровень тканевых резидентных Т-клеток памяти — как CD4⁺, так и CD8⁺ Т-лимфоцитов. Несмотря на это, не было зафиксировано снижения риска развития плоскоклеточной карциномы кожи рук. Исследователи предположили, что подобные результаты могут объясняться менее выраженной активацией иммунного ответа, а также особенностями резорбции препаратов в данных областях, что, вероятно, предполагает необходимость более длительного курса терапии кальципотриолом в сочетании с 5-фторурацилом.

Выводы и комментарии

В заключение авторы подчеркнули, что новые данные предоставляют первое клиническое подтверждение концепции о том, что целевая иммунотерапия предраковых состояний может служить превентивной мерой развития злокачественных новообразований в будущем. Также исследователи выразили надежду, что результаты проделанной работы послужат достоверным обоснованием для рассмотрения предраковых патологических изменений в качестве персонализированных терапевтических мишеней направленной иммунотерапии и блокирования последующего опухолевого роста.

Подписывайтесь на наш Telegram-канал, Viber-сообщество, Instagram, страничку Facebook, а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.

• Massachusetts General Hospital (2019) Immunotherapy of precancerous skin lesions may prevent squamous cell carcinoma: Risk of skin cancer development cut almost 75 percent in clinical trial participants who received immunotherapy treatment. ScienceDaily, Mar. 21.
• Rosenberg A.R., Tabacchi M., Ngo K.H. et al. (2019) Skin cancer precursor immunotherapy for squamous cell carcinoma prevention. JCI Insight, Mar. 21. DOI: 10.1172/jci.insight.125476.

Наталья Савельева-Кулик