Ревматоидный артрит: новые причины и терапевтические цели

Определение и причины развития ревматоидного артрита

Ревматоидный артрит является хроническим заболеванием, характеризующимся воспалением синовиальной мембраны. Рилизинг провоспалительных цитокинов так же, как и других провоспалительных молекул, в результате приводит к деструкции суставов и инвалидности. На сегодняшний день точная причина развития ревматоидного артрита не идентифицирована, но в нескольких источниках указывается, что провоспалительные цитокины, включая фактор некроза опухоли-альфа, интерлейкин-1, -6, -17 и некоторые другие медиаторы, являются причинами, приводящими к разрушению хрящей и костей.

Имеющиеся и потенциальные методы лечения

Исходя из этого, терапевтические возможности менеджмента ревматоидного артрита заключаются в основном в применении моноклональных антител, различных протеинов или антагонистов вышеуказанных цитокинов. Однако частичное или полное отсутствие ответа на применение этих соединений в совокупности с острой потребностью в достижении ремиссии ревматоидного артрита требуют дальнейшей идентификации причин заболевания и терапевтических мишеней.

В последние годы выявлены новые цитокины, а также описана их роль в отношении здоровья и развития некоторых заболеваний. Эти цитокины являются медиаторами клеточной дифференцировки, воспаления, иммунной патологии и регуляции иммунного ответа. В частности, в настоящее время доказано, что нововыявленные медиаторы воспаления играют важную роль в экспериментальных моделях и развитии ревматоидного артрита, включая представителей семейства интерлейкина-1 (интерлейкин-33, -36, -37, -38), интерлейкина-12 (интерлейкин-23, -27, -35, -39) и другие цитокины, такие как интерлейкин-32 и интерлейкин-34.

В связи с этим итальянские ученые провели обзор соответствующих исследований, в рамках которого изучили недавно идентифицированные цитокины, их роль в патогенезе ревматоидного артрита, а также терапевтический потенциал в отношении данного заболевания. Результаты этой работы опубликованы 28 ноября 2017 г. в журнале «BMC Rheumatology».

Новые представители семейства интерлейкина-1

Семейство интелейкина-1 включает 11 про- и противовоспалительных элементов, хронологически названных соответственно периоду их обнаружения, начиная с первого представителя семейства интерлейкина-1 (IL-1 family member 1 — IL-1F1) и заканчивая IL-1F11, более известных как IL-1α, IL-1β, IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra), IL-18, IL-33, IL-36α, IL-36β, IL-36γ, IL-36Ra, IL-37 и IL-38.

Выявлено, что у пациентов с ревматоидным артритом определяются более высокие уровни интерлейкина-33 в сыворотке крови по сравнению со здоровыми лицами и пациентами с конт­рольными заболеваниями (остеоартрит и псориатический артрит), и при этом отмечено, что активность ревматоидного артрита напрямую связана с уровнем данного цитокина в крови пациентов.

Сердечно-сосудистые заболевания являются одними из наиболее распространенных сопутствующих патологий у пациентов с ревматоидным артритом, а также — наиболее частой причиной смерти у этих пациентов, и именно воспаление играет при этом ключевую связующую роль. В этом отношении уровень интерлейкина-33 в сыворотке крови также является предиктором прогрессирования атеросклеротического процесса у пациентов с ревматоидным артритом, причем независимо от других традиционных факторов риска и воспалительных биомаркеров.

В течение последних нескольких лет интерлейкины-36, -37 и -38 вызывают повышенный интерес исследователей, поскольку они принимают участие в патогенезе различных заболеваний, в том числе и ревматоидного артрита. Показано, что интерлейкины-37 и -38 играют противовоспалительную роль при некоторых заболеваниях, тогда как интерлейкин-36 оказывает провоспалительное действие и может индуцировать высвобождение других провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6, -8, -17, -22, которые в свою очередь могут способствовать высвобождению интерлейкина-36, создавая замкнутый круг. Однако стоит отметить, что величина воздействия интерлейкина-36 гораздо ниже, нежели интерлейкина-1, что свидетельствует о том, что интерлейкин-36, вероятно, не является ключевым игроком в развитии артрита.

Указывается, что до сих пор не до конца установлено, является ли интерлейкин-38 про- или противовоспалительным цитокином, и, по-видимому, он оказывает то или иное действие в зависимости от его концентрации. Следует отметить, что избыточная экспрессия интерлейкина-38 не способствует продуцированию других противовоспалительных цитокинов, но значительно снижает экспрессию интерлейкина-10. Показано, что уровни IL-38 повышаются в синовиальной мембране и сыворотке крови у пациентов с ревматоидным артритом по сравнению со здоровыми лицами. Из этого следует, что блокада интерлейкина-36 может быть оправданной терапевтической целью при ревматоидном артрите, и необходимы дальнейшие исследования терапевтического эффекта потенциально противовоспалительного интерлейкина-38.

Новые представители семейства интерлейкина-12

Семейство интелейкина-12, кроме него, представлено интерлейкинами-23, -27, -35, -39. Описано, что интерлейкин-12 и -23 являются строго провоспалительными цитокинами, в то время как интерлейкин-27 может играть защитную роль при хронических аутоиммунных воспалительных заболеваниях за счет своей противовоспалительной активности, поэтому необходима идентификация молекул, действующих как агонисты интерлейкина-27, что может представлять собой перспективный вариант менедж­мента ревматоидного артрита. Выявлено, что некоторые ученые указывают на противовоспалительную активность интерлейкина-35, а другие обнаружили его провоспалительные свойства.

Интерлейкин-32 и интерлейкин-34

Интерлейкин-32 не относится ни к одному из семейств цитокинов из-за отсутствия гомологии с другими хорошо известными цитокинами. Интерлейкин-32 является плейотропным цитокином и важным звеном врожденных и адаптивных иммунных реакций, участвующих в ряде биологических функций, включая клеточную дифференцировку, стимуляцию про- или противовоспалительных цитокинов и гибель клеток, особенно апоптоз. Более того, этот интерлейкин индуцирует другие провоспалительные цитокины и хемокины, такие как фактор некроза опухоли-альфа, интерлейкины-1β, -6 и -8.

Исследования на животных моделях показали, что человеческий интерлейкин-32 при введении в суставы мышей приводит к повышению экспрессии воспалительных молекул (интерлейкин-1β, -17, -18, -21, -23 и фактор некроза опухоли-альфа), вовлечению воспалительных клеток, повреждению хряща и отеку суставов. Это позволило сделать вывод о ключевой роли взаимодействия фактора некроза опухоли-альфа и интерлейкина-32 в патогенезе ревматоидного артрита, однако необходимы дальнейшие исследования терапевтического потенциала этого цитокина при ревматоидном артрите.

Во всех изученных исследованиях указано, что у пациентов с ревматоидным артритом определяются повышенные уровни интерлейкина-34 в сыворотке крови и синовиальной жидкости по сравнению со здоровыми лицами и пациентами с остеоартритом, псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом. Выявлено, что уровни этого интерлейкина в крови коррелируют с другими показателями, такими как ревматоидный фактор, скорость оседания эритроцитов, С-реактивный белок, а также с активностью ревматоидного артрита, его рентгенографической прогрессией и, что интересно, курением. Тем не менее необходимы дальнейшие исследования, направленные на изучение терапевтического потенциала интерлейкина-34.

Итоги исследования

В заключение авторы исследования пришли к выводам, что прогрессирование симптоматики и тяжесть воспаления при ревматоидном артрите связаны одновременно с продуцированием провоспалительных цитокинов и нарушением регуляции противовоспалительных цитокинов. Несмотря на доступность ряда биологических агентов с различными механизмами действия для лечения пациентов с ревматоидным артритом, остается значительной доля пациентов, недостаточно или полностью не реагирующих на лечение.

В последние годы значительно расширен перечень про- и противовоспалительных цитокинов, которые, как оказалось, в различной степени вовлечены в патогенез ревматоидного артрита. В некоторых случаях доказательства, полученные при исследовании на животных моделях и с участием пациентов с ревматоидным артритом, согласуются с текущими достижениями в разработке специфической терапии. В других случаях отмечены противоречивые результаты и нехватка данных. Исходя из этого, крайне необходимым является дальнейшее изучение новых медиаторов, участвующих в патогенезе ревматоидного артрита, с целью обнаружения новых целевых методов лечения пациентов с этим заболеванием.

• Alunno A., Carubbi F., Giacomelli R., Gerli R. (2017) Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis: new players and therapeutic targets. BMC Rheumatology, 1: 3.

Олег Мартышин