Досвід інгаляційного використання гіпертонічного 3% розчину натрію хлориду у дітей в світовій практиці

Однією з поширених причин звернень по медичну допомогу є гострий кашель, який є життєво важливим захисним рефлексом, що запобігає аспірації та покращує очищення дихаль­них шляхів, кількість відвідувань з приводу якого становить близько 50%. Найпоширеніші причини кашлю — вірусні та бактеріальні інфекції нижніх дихальних шляхів, які можуть призвести до розвитку ускладнень, таких як пневмонія та бронхіоліт, які, за даними Глобального тягаря захворювань (Global Burden of Disease Study — GBD), є частою причиною захворюваності дітей віком <5 років в усьому світі. У даних GBD зазначається й про те, що застосування антибіотиків дозволяє запобігти смертності від інфекцій нижніх дихальних шляхів у 30,2% випадків. Проте раціональне їх застосування залишається складним завданням через відсутність надійних клінічних критеріїв, які могли б точно підтвердити бактеріальну етіологію пневмонії та частий розвиток резистентності при їх застосуванні [1]. Дані Всесвітньої організації охорони здоров’я та Міністерства охорони здоров’я Великобританії підтверджують, що резистентність до антибіотиків є серйозною проблемою громадського здоров’я, оскільки існує зв’язок між призначенням антибіотиків на етапі первинної ланки надання медичної допомоги та розвитком резистентності до їх прийому [2].

У контексті запобігання розвитку резистентності до антибіотиків у лікуванні захворювань нижніх дихальних шляхів варто звернути увагу на небулайзерну терапію 3% гіпертонічним розчином хлориду натрію, що є одним із потужних протизапальних засобів, застосування якого дозволяє зменшити вираженість запалення на ранніх етапах лікування та запобігти прогресуванню захворювань нижніх дихальних шляхів. Показано на клітинному рівні, що гіпертонічний розчин знижує активацію альвеолярних макрофагів, залучення поліморфноядерних клітин, а також експресію молекули адгезії на поверхні клітинних мембран [3]. Протизапальна дія гіпертонічного розчину продемонстрована в дослідженні E.P. Reeves і співавторів (2011) у пацієнтів з муковісцидозом, яка була пов’язана зі зниженням рівня інтерлейкіну-8 та активності нейтрофілів [4]. В експериментальних умовах показано вплив інгаляційного застосування гіпертонічного розчину на зниження хемотаксису нейтрофілів [5]. Встановлено, що 3% гіпертонічний розчин поглинає воду з підслизової оболонки дихальних шляхів, сприяючи зменшенню вираженості набряку й поліпшенню мукоциліарного кліренсу. In vitro показано, що додавання гіпер­тонічного розчину збільшує товщину поверхні дихальних шляхів, зменшує вираженість набряку ендотелію, покращує реологічні властивості слизу (зокрема еластичність і в’язкість) і приско­рює швидкість транспортування слизу. In vivo інгаляції гіперто­ніч­ного розчину сприяли підвищенню швидкості мукоциліар­ного кліренсу навіть у здорових осіб з відсутністю ознак зневоднення, гіперсекреції слизу чи субепітеліального набряку [6].

Після публікації кількох досліджень і Кокранівського огляду 2013 р., в яких зазначено, що інгаляційне застосування 3% гіпертонічного розчину може значно скоротити тривалість перебування у стаціонарі немовлят, госпіталізованих із нетяжким гострим вірусним бронхіолітом, 3% гіпертонічний розчин стали широко застосовувати в педіатричній практиці у Великобританії [7]. Пізніше, у 2014 р., Американська академія педіатрії (American Academy of Pediatrics — AAP) опублікувала оновлені рекомендації щодо діагностики та лікування бронхіоліту у немовлят та дітей, згідно з якими клініцисти можуть призначати інгаляційний гіпертонічний розчин немовлятам і дітям, госпіталізованим з приводу бронхіоліту, за винятком пацієнтів, які перебувають у відділенні невідкладної допомоги (якість доказів B). У настановах ця рекомендація обґрунтовується науковими даними про те, що гіпертонічний розчин підвищує мукоциліарний кліренс як у здорових учасників, так і у хворих [8]. Для розуміння механізму дії гіпертонічного розчину важливими є дані патофізіології розвитку захворювання у немовлят. Так, вірус, який проник через верхні дихальні шляхи, за кілька днів поширюється на нижні дихальні шляхи, що призводить до розвитку гострого запалення та набряку бронхоальвеолярного епітелію, некрозу епітеліальних клітин та збільшення вироблення слизу. У результаті цього слизові пробки, які формуються в дихальних шляхах, призводять до часткової або повної обструкції потоку повітря. Причиною порушення роботи фізіологічної системи мукоциліарного кліренсу є зневоднення поверхні дихальних шляхів і підвищення всмоктування натрію. Оскільки бронхіоліт характеризується розвитком запалення дихальних шляхів, наслідком якого є закупорка дихальних шляхів слизом, то поліпшення мукоциліарного кліренсу може бути корисним у цьому випадку [9]. Так, у настановах AAP також зазначено, що інгаляційне застосування 3% гіпертонічного розчину є безпечним і ефективним у полегшенні симптомів легкого та помірного бронхіоліту після 24 год використання та зменшенні тривалості перебування в лікарні за умови, що тривалість госпіталізації перевищує 3 дні. Ефективності щодо скорочення тривалості госпіталізації при невідкладних станах не доведено. Проте в більшості випробувань його ефективність вивчали при бронхіоліті легкого та середнього ступеня тяжкості [8]. У 2016 р. J. Baron та співавтори опуб­лікували огляд 22 клінічних випробувань, 9 з яких проведено в умовах амбулаторії/поліклініки/відділення невідкладної допомоги та 13 — у стаціонарних умовах. Автори погоджувалися з рекомендаціями AAP щодо використання гіпертонічного розчину інгаляційно у немовлят, госпіталізованих із бронхіолітом, для зменшення вираженості симптомів бронхіоліту та тривалості перебування в лікарні за умови тривалості захворювання >72 год. Проте на основі ретельного вивчення результатів останніх досліджень науковці зазначили, що використання гіпертонічного розчину може мати перевагу щодо зменшення кількості госпіталізацій у стаціонар із відділення невідкладної медичної допомоги [10].

У 2018 р. L. Zhang та співавтори провели метааналіз, в якому проводили оцінку впливу інгаляційного застосування гіпертонічного розчину на частоту госпіталізації немовлят із гострим бронхіолітом у відділення невідкладної допомоги. За даними метааналізу, при використанні гіпертонічного розчину відмічали зниження ризику госпіталізації на 16% порівняно з дітьми, які отримували фізіологічний розчин. При цьому значний вплив гіпертонічного розчину на зниження ризику госпіталізації виявлено лише у підгрупі пацієнтів, у яких гіпертонічний розчин поєднували з бронходилататорами та застосовували багаторазово [11].

Ефективність та безпеку інгаляцій гіпертонічного розчину у лікуванні дітей з бронхіолітом вивчали в метааналізі C.W. Hsieh та спів­авторів (2020), в якому показано, що його використання порівняно з фізіологічним розчином супроводжувалося значним зниженням тяжкості респіраторного дистресу та зменшенням тривалості перебування у стаціонарі на 0,54 дня [12].

В оновленому метааналізі 2023 р. показано, що у госпіталізованих немовлят, які отримували розпилений гіпертонічний розчин, відмічено меншу середню тривалість перебування в стаціонарі порівняно з немовлятами, які отримували розпилений фізіо­логічний розчин. Виявлено також, що інгаляції гіпертонічного розчину порівняно з фізіологічним розчином знижують ризик госпіталізації на 13% у немовлят, які лікувалися амбулаторно. Крім того, інгаляції гіпертонічного розчину, особливо при поєднанні з бронходилататорами, є безпечними у немовлят із бронхіолітом [13].

Гіпертонічний розчин хлориду натрію входить у перелік обов’язкових призначень у лікуванні хворих на муковісцидоз (МВ) згідно з чинним уніфікованим вітчизняним клінічним протоколом як муколітичний препарат (рівень доказовості А) [14]. Основний механізм його дії у хворих на МВ — осмотична активність розчину, яка виводить рідину на апікальну поверхню епітелію дихальних шляхів і таким чином компенсує підвищену абсорбцію натрію, хлоридів і води, яка виникає за відсутності нормальної функції гена МВ CFTR [15]. Доведено, що у хворих на МВ під впливом гіпертонічного розчину хлориду натрію поліпшується мукоциліарний кліренс та простежується протимікробний ефект щодо Pseudomonas aeruginosa [16, 17]. Такий ефект, зокрема, опосередковується електростатичною взаємодією гіпертонічного розчину хлориду натрію з катіонним прозапальним цитокіном інтерлейкіном-8, що є нейтрофільним хемоатрактантом, а також з катіонним мультифункціональним імуномодулятором кателіцидином інтерлейкіном-37, що виявляє антимікробну активність, які пов’язані з аніонними глікоаміногліканами. Деякі автори вказують [18, 19] на помірне збільшення об’єму форсованого видиху (ОФВ)1 у хворих, які отримували лікування гіпертонічним розчином хлориду натрію, поліпшення індексу кліренсу легень. Але є дані й про ймовірність розвитку гіперреактивності бронхів у дітей з МВ під час інгаляцій гіпертонічним розчином [17].

Окремі дослідники повідомляють, що під час тривалих інгаляцій гіпертонічного розчину можуть відмічатися такі побічні ефекти, як інтенсивний кашель, бронхоспазм, задишка, подразнення горла, відчуття стиснення в грудях і солоний присмак [14]. У цьому аспекті корисним було б комбіноване поєднання гіпертонічного розчину з гіалуроновою кислотою, яка має важливе значення для патобіології респіраторного тракту. Гіалуронова кислота є ключовим компонентом позаклітинного матриксу легень, має вологоутримувальні властивості, тому відіграє важливу роль у регуляції балансу рідини в інтерстиції легень, перешкоджаючи адгезії патогенів та алергенів до слизової оболонки дихальних шляхів. Властивості молекули гіалуронової кислоти пов’язані з її розміром. Високомолекулярні фрагменти гіалуронової кислоти мають антиангіогенні та протизапальні властивості, тоді як фрагменти з низькою молекулярною масою, що утворюються під час запалення, є прозапальними та проангіогенними молекулами [15]. Експериментально продемонстровано, що гіалуронова кислота при хронічних респіраторних захворюваннях пригнічує вироблення еластази нейтрофілів людини, захищаючи еластин від руйнування еластазою, запобігаючи звуженню бронхів, опосередкованому калікреїном, зміцнюючи цілісність епітеліального бар’єра дихальних шляхів і стимулюючи биття війок [16]. Інгаляційне застосування гіалуронової кислоти зволожує дихальні шляхи, захищає від бронхіальної гіперреактивності та ремоделювання, зменшує вираженість запалення та руйнує біоплівку, наявність якої пов’язана з хронічною інфекцією [17]. В одному з досліджень показано, що комбіноване використання інгаляційного гіпертонічного розчину та гіалуронової кислоти значно покращувало переносимість останнього, зменшуючи солоний присмак у ротовій порожнині порівняно з групою, яка отримувала тільки гіпертонічний розчин [14].

На фармацевтичному ринку України представлений стерильний розчин LORDE^® hyal по 4 мл у полімерному контейнері, 1 мл якого містить 30,0 мг натрію хлориду, 1,0 мг натрію гіалуронату, який, згідно з інструкцією, показаний до застосування у хворих з ларингітом, трахеї­том, бронхітом, бронхіолітом, муковісцидозом, бронхоектатичною хворобою та хроніч­ним обструктивним захворюванням легень. У педіатричній практиці потенціал використання 3% гіпертонічного розчину у поєднанні з гіалуроновою кислотою у лікуванні респіраторних захворювань пов’язаний з властивостями гіпертонічного розчину, що сприяє виведенню зайвої рідини з тканин і зменшує набряк, тоді як гіалуронова кислота має протизапальні властивості, що може покращити гідратацію слизової оболонки дихальних шляхів та сприяти відкашлюванню. Крім того, використання LORDE^® hyal може сприяти не тільки полегшенню симптомів захворювань дихальних шляхів, а й знизити частоту рецидивів. Важливою перевагою комбінації є те, що обидва компоненти мають низький ризик розвитку побічних ефектів.

Вивчення ефективності та безпеки інгаляцій LORDE^® hyal у дітей з проявами бронхообструкції проводили в дослідженні О.М. Охотнікової 2019 р. за участю 69 дітей з гострим обструктивним бронхітом і 9 дітей з персистуючою бронхіальною астмою середнього ступеня тяжкості віком 1,5 міс–5 років (пацієнти з гострою бронхообструкцією). Усім учасникам призначали комплексне лікування захворювання, яких розподілено у групу отримання інгаляцій розчином LORDE^® hyal та інгаляцій сольовим розчином. Результати дослідження свідчать, що додаткове використання LORDE^® hyal у дітей з гострою бронхообструкцією сприяло покращенню відходження мокротиння та скороченню тривалості лікування, що зумовило швидше одужання пацієнтів [18]. В іншому дослідженні вивчали ефективність розчинів натрію хлориду в комплексному лікуванні обструктивного бронхіту у дітей раннього віку — 1,5 міс–3 років, причиною розвитку якого була гост­ра вірусна інфекція. Усі учасники отримували комплексне лікування та розподілені у групу дітей з дихальною недостатністю (ДН) II ступеня, яким призначали інгаляції 3% розчину LORDE, групу пацієнтів з ДН III ступеня, які отримували 3% LORDE^® hyal hyper (3% гіпертонічний розчин натрію хлориду в поєднанні з гіалуроновою кислотою) та контрольну групу. Результати лікування свідчать про те, що у пацієнтів, які отримували 3% гіпертонічний розчин, та у хворих, які отримували 3% гіпертонічний розчин у поєднанні з гіалуроновою кислотою у складі комплексної терапії, відмічали появу продуктивного кашлю та покращання загального стану в середньому на 3-тю добу порівняно з пацієнтами контрольної групи, в яких аналогічне покращення відзначали на 5-ту добу. Крім того, зафіксовано скорочення тривалості стаціонарного лікування у пацієнтів, які отримували 3% LORDE^® hyal hyper або 3% LORDE, до 7 днів, порівняно з групою порівняння, в якій тривалість лікування становила близько 9 днів. Однак, незважаючи на те, що у 2-й групі пацієнтів дихальні розлади були більш вираженими, результати лікування були аналогічними 1-й групі пацієнтів та кращими, ніж у групі порівняння, що, на думку авторів, пов’язано з протизапальними, вологоутримувальними властивостями гіалуронової кислоти, що сприяє відновленню слизової оболонки дихальних шляхів. Автори дійшли висновку, що небулайзерне використання LORDE^® hyal hyper є ефективним та безпечним у дітей раннього віку, а додавання гіалуронової кислоти до гіпертонічного розчину запобігає розвитку небажаного бронхоспазму, тому його можна рекомендувати застосовувати у дітей з вираженою бронхообструкцією [19].

Отже, використання 3% гіпертонічного розчину у поєднанні з гіалуроновою кислотою є ефективним шляхом покращення мукоциліарного кліренсу та зменшення вираженості запалення дихальних шляхів при респіраторних захворюваннях, не супроводжується розвитком виражених побічних ефектів, таких як при монотерапії гіпертонічним розчином, що в цілому дозволяє підвищити ефективність комплексного лікування при трахеїті, бронхіті, бронхіоліті та МВ у дітей різного віку.

Список використаної літератури

• 1. GBD 2016 Lower Respiratory Infections Collaborators. (2018) Estimates of the global, regional, and national morbidity, mortality, and aetiologies of lower respiratory infections in 195 countries, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Infect. Dis., 18(11): 1191–1210.
• 4. Goossens H., Ferech M., Vander Stichele R. et al. (2005) Outpatient antibiotic use in Europe and association with resistance: a cross-national database study. Lancet, 365: 579–587.
• 6. Zaytoun T.M., Dahroug A.H., Abdella H.M. (2017) Role of Hypertonic Saline Nebulization Therapy in Patients with Early Acute Respiratory Distress Syndrome. Bio life, 5(1): 74–84.
• 8. Reeves E.P., Williamson M., O’Neill S.J. et al. (2011) Nebulized hypertonic saline decreases IL-8 in sputum of patients with cystic fibrosis. Am. J. Respir. Critical Care Med., 183: 1517–1523.
• 9. Angle N., Hoyt D.B., Coimbra R. et al. (1998) Hypertonic saline resuscitation diminishes lung injury by suppressing neutrophil activation after hemorrhagic shock. Shock, 9: 164–170.
• 10. Mandelberg A., Amirav I. (2010) Hypertonic saline or high volume normal saline for viral bronchiolitis: mechanisms and rationale. Ped. Pulmonol., 45(1): 36–40.
• 11. Zhang L., Mendoza-Sassi R.A., Wainwright C. et al. (2013) Nebulised hypertonic saline solution for acute bronchiolitis in infants. Cochrane database Syst. Rev., 7: CD006458.
• 12. Ralston S.L., Lieberthal A.S., Meissner H.C. et al. (2014) Clinical practice guideline: the diagnosis, management, and prevention of bronchiolitis. Pediatrics, 134(5): e1474–e1502.
• 14. Piedimonte G., Perez M.K. (2014) Respiratory syncytial virus infection and bronchiolitis. Ped. Rev., 35(12): 519–530.
• 15. Baron J., El-Chaar G. (2016) Hypertonic saline for the treatment of bronchiolitis in infants and young children: a critical review of the literature. J. Pediatric Pharmacol. Therapeut., 21(1): 7–26.
• 16. Zhang L., Gunther C.B., Franco O.S. et al. (2018) Impact of hypertonic saline on hospitalization rate in infants with acute bronchiolitis: A meta-analysis. Pediatr.Pulmonol., 53(8): 1089–1095.
• 17. Hsieh C.W., Chen C., Su H.C. et al. (2020) Exploring the efficacy of using hypertonic saline for nebulizing treatment in children with bronchiolitis: a meta-analysis of randomized controlled trials. BMC Pediatrics, 20: 434.
• 20. Zhang L., Mendoza-Sassi R.A., Wainwright C.E. et al. (2023) Nebulised hypertonic saline solution for acute bronchiolitis in infants. Cochrane Database of Syst. Rev., 4: CD006458.
• 21. Ministry of Нealth of Ukraine. Order on July 15, 2016 No 723. On Adoption and Implementation of Medical and Technological Documents on the Standardization of Medical Care for Cystic Fibrosis.
• 22. Terlizzi V., Masi E., Francalanci M. et al. (2021) Hypertonic saline in people with cystic fibrosis: review of comparative studies and clinical practice. Ital. J. Pediatr., 47(1): 168.
• 23. Reeves E.P., Molloy K., Pohl K., McElvaney N.G. (2012) Hypertonic saline in treatment of pulmonary disease in cystic fibrosis. Sci. World J., 2012: 465230. doi:10.1100/2012/465230.
• 24. Ilchenko S., Fialkovska A., Cherhinets V., Skriabina K. (2021) Comparison of the efficacy and tolerability of inhaled hypertonic salines of sodium chloride in pediatric practice. Med. perspekt., 26(1): 136–142. doi:10.26641/2307-0404.2021.1.227953.
• 25. Subbarao P., Stanojevic S., Brown M. et al. (2013) Lung clearance index as an outcome measure for clinical trials in young children with cystic fibrosis. A pilot study using inhaled hypertonic saline. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 188(4): 456–460.
• 26. Southern K.W. (2019) Sinha IP Inhaled hypertonic saline for 3–6-year-olds with cystic fibrosis. Lancet Respir. Med., 7: 730–732.
• 27. Buonpensiero P., De Gregorio F., Sepe A. et al. (2010) Hyaluronic acid improves «pleasantness» and tolerability of nebulized hypertonic saline in a cohort of patients with cystic fibrosis. Adv. Ther., 27: 870–878.
• 28. Maiz Carro L., Martínez-García M.A. (2020) Use of hyaluronic acid (HA) in chronic airway diseases. Cells, 9(10): 2210.
• 29. Chistyakov D.V., Astakhova A.A., Azbukina N.V. et al. (2019) High and low molecular weight hyaluronic acid differentially influences oxylipins synthesis in course of neuroinflammation. Int. J. Mol. Sci., 20(16): 3894.
• 30. Garantziotis S., Brezina M., Castelnuovo P. et al. (2016) The role of hyaluronan in the pathobiology and treatment of respiratory disease. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol., 310(9): L785–L795.
• 32. Охотнікова О.М. (2019) Сучасні методи усунення бронхообструктивного синдрому у дітей. Здоров’я України. Педіатрія, 4(51): 51.
• 33. Охотнікова О.М., Дуда Л.В. (2017) Обструктивний бронхіт — чи така проста ця патологія у дітей? Sovr. Рediatr., 6(86): 87–96.

Надійшла до редакції/Received: 22.03.2024
Прийнято до друку/Accepted: 27.03.2024