Опыт применения препарата ФРАКСИПАРИН в терапии острых церебральных ишемий

17 серпня 1999
3112
Резюме

Изучена эффективность низкомолекулярного гепарина ФРАКСИПАРИНА при лечении острой церебральной ишемии в зависимости от начала его применения. Исследованы 60 больных с диагнозом прогрессирующего ишемического инсульта в течение 12–48 ч с момента появления первых симптомов. Проведены комплексный клинико-параклинический мониторинг состояния больных, оценка исхода заболевания с использованием шкалы AHA. SOC. Обнаружена позитивная корреляция раннего назначения препарата с более динамичными изменениями объективного состояния больных, в том числе функционального исхода, с положительным влиянием на показатели качества жизни.

ВВЕДЕНИЕ

Острая церебральная ишемия (ОЦИ) — одна из основных причин смертности и инвалидизации как в Украине, так и странах Европы (De Haan R., Aaronson N. et al., 1993; 1998 Heart and Stroke Statistical Update, 1998). Почти треть инсультов развивается у лиц моложе 65 лет. Согласно данным Stroke Data Bank, включающим информацию о поступающих в больницы США, повторный ишемический инсульт в течение 7 дней наблюдают у 0,8% пациентов (Sacco R.L., Foulkes M.A. et al., 1989). В другом исследовании, включавшем представителей различных этнических групп, сообщается о развитии повторного ишемического инсульта у 6% больных в течение 30 дней (Sacco R.L., Shi T. et al., 1994). Летальность среди пациентов с данной патологией составляет 24% в течение первого месяца, 38% — первого года, 69% — 5 лет. ОЦИ развивается в 5–6 раз чаще, чем церебральные геморрагии.

В большинстве случаев при цереброваскулярных катастрофах ишемического характера, являющихся завершенными инсультами, возникают атеротромботические либо тромбоэмболические окклюзии, что подтверждается данными церебральной ангиографии, предпринятой в течение первых суток после дебюта симптоматики. В их патогенезе существенное значение имеют пять факторов:

  1. Локальное тромбообразование в области стенки сосуда с измененной полярностью (атеросклеротические бляшки с изъязвлением и без такового, васкулиты, грибковые поражения), нарушение структуры поверхности слоя растворимого фибрина с активацией каскада факторов свертывающей системы крови.
  2. «Рост» тромба в проксимальном либо дисталь ном направлении с лавинообразной гиперкоагуляцией в просвете сосуда и обтурацией путей возможного коллатерального кровоснабжения (Toni D., Fiorelli M. et al., 1998).
  3. Вторичное тромбообразование в области аномального расположения, формы патологических изменений пространственных характеристик просвета сосуда (деформация, извитость, экстравазальная компрессия), вызывающих нарушение ламинарности кровотока и травматизацию тромбоцитов с активацией тромбоцитарных факторов гемостаза в дальнейшем.
  4. Тромбоэмболические осложнения кардиального генеза (последствия обширных инфарктов миокарда с формированием аневризматических выпячиваний, выполненных тромботическими массами, нарушения сердечного ритма и патология клапанного аппарата с турбулентным кровотоком в полостях сердца, полипозно-язвенные эндокардиты).
  5. Состояния с гиперкоагуляцией, приводящие к внутрисосудистому тромбообразованию, в том числе на уровне гемомикроциркуляторного русла.

Необходимо оценивать пороговые значения объемного церебрального кровотока и связанной с ними зоны некробиоза нейроцитов, а также период (6–12 ч), в течение которого этот процесс обратим. Таким образом, быстрое восстановление адекватной перфузии ишемизированной зоны мозга в рамках так называемого терапевтического окна позволяет предупредить дальнейшее прогрессирование гипоксического повреждения с возникновением некроза — завершенного инсульта (Кригер Д., 1997).

Поэтому необходима срочная транспортировка таких пациентов в лечебное учреждение и проведение специфической терапии. В Днепропетровской области разработана и длительно функционирует многоэтапная система оказания специализированной помощи больным с цереброваскулярной патологией, позволяющая осуществить на практике подобные ургентные мероприятия.

У пациентов с ОЦИ антикоагуляция может защищать ткань в области ишемической полутени от необратимого некроза, предотвращая распространение тромба по сосудистому руслу с хорошей коллатеральной циркуляцией в зоны, где она нарушена. Дополнительно антикоагулянты могут быть назначены неотложно для предупреждения повторной ОЦИ, предотвращения или лечения тромбоза вне ЦНС (тромбоз глубоких вен либо тромбоэмболия легочной артерии). В одном из контролируемых исследований по использованию низкомолекулярного гепарина в течение 48 ч после развития ОЦИ наблюдали снижение частоты неблагоприятных функциональных исходов и смертности от разных причин в течение 6 мес (Brint S.U., 1996; Meschia J.F., Biller J., 1997).

Рекомендуемый для лечения больных с ОЦИ в остром периоде нефракционный гепарин (Marchall R.S., Mohr J.P., 1993; Biller J., 1997; Warlow C.H., 1999) (молекулярная масса 5000–8000 Д) имеет ряд недостатков: соотношение выраженности антитромботического и антикоагуляционного действия— 1:1; развитие тромбоцитопении вследствие образования гепарин-индуцированных антител, что в комплексе определяет высокую степень риска развития геморрагических осложнений (геморрагическая трансформация ишемического инсульта, кровотечения соматической локализации) (RamirezLassepas M., Quinones M.R. et al., 1986); короткий биологический период полураспада (60–150 мин) требует многократного введения препарата; время достижения терапевтической концентрации препарата в крови (60–90 мин); необходимость расчета дозы вводимого препарата по коагулометрическим показателям. По мнению RA. Swanson (1999), заболеваемость при назначении стандартного дозоконтролируемого нефракционного гепарина внутривенно значительно выше, чем потенциальные преимущества, получаемые при проведении гепаринизации у данной группы пациентов.

В то же время ФРАКСИПАРИН, являясь низкомолекулярной (1800–5000 Д) фракцией гепарина (Rosenberg R.D., 1997), селективно ингибирует фактор Ха — ключевой при формировании гиперкоагуляционного состояния с удвоенным по сравнению со стандартным гепарином временем действия (Vermylen J., 1991); соотношение антитромботического и антикоагуляционного действия 4,5:1, длительность последнего — 2 ч с момента введения (Doutremepuich C. et al., 1986); время частичной активации тромбопластина и влияние на тромбин в 2 раза ниже таковых нефракционного гепарина; снижает активность тромбоцитов и индуцирует фибринолитический эффект; максимальную концентрацию в крови отмечают через 5 мин, что составляет 98% от введенной дозы, период полураспада — 12–18 ч (Jagroop I.A. et al., 1996; Meschia J.F., Biller J., 1997; Mauray S. et al., 1998; Sherman D.G., 1998).

R. Kay и соавторы (1995) изучили влияние препарата при его назначении 2750 больным с признаками ишемии в течение 48 ч после их появления (двойное слепое плацебо-контролируемое исследование; оценка эффективности различных дозировок препарата; смертность, развитие геморрагической трансформации инфаркта, функциональный исход Activities of Daily Living, Barthel index). Установлено недостоверное снижение смертности в течение 10 дней, уменьшение на 17% относительного риска отрицательного исхода в зависимости от дозы препарата (также недостоверное), статистически достоверное дозозависимое благоприятное влияние на результат лечения через 6 мес. Также оценена прогностическая значимость факторов, основными из которых являются: возраст, наличие сахарного диабета, ишемии в бассейне переднего полукольца артериального круга мозга.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Нами изучено влияние препарата низкомолекулярного гепарина ФРАКСИПАРИНА на течение и исход ОЦИ в зависимости от срока его назначения.

Проведено рандомизированное исследование 60 больных обоего пола в возрасте от 25 до 70 лет с ОЦИ. Доставлены в клинику неврологии и нейрохирургии Днепропетровской государственной медицинской академии в течение 12 ч 11 больных (1-я группа), 24 — ч 21 больной (2-я группа), 48 ч — 28 больных (3-я группа). У всех пациентов были клинические признаки прогрессирующего инсульта, в том числе на фоне персистирующего тромбоэмболического синдрома кардиального генеза.

Учитывая зависимость эффекта от дозы низкомолекулярного гепарина (45% неблагоприятных результатов — смертность и тяжелая инвалидность через 6 мес при введении 0,8 мл/сут, 52% — 0,4 мл/сут, при использовании плацебо 65%, по данным Kay R. et al., 1995), нами предложено введение 0,6 мл ФРАКСИПАРИНА, что эквивалентно 6150 анти-Xa МЕ, подкожно каждые 12 ч на протяжении 21 сут, затем — проведение стандартной терапии. При лечении пациентов не использовали препараты, влияющие на систему свертывания крови.

У всех больных помимо стандартного неврологического обследования проводили: эходопплерокардиографию (аппарат «Sonos 1000», фирма «Hewlett Packard»); компьютерную томографию для исключения геморрагического инсульта, определения объема поражения, динамики изменений в очаге (при необходимости) («Somatom», фирма «Siemens»); исследование биоэлектрической активности головного мозга — электроэнцефалографии (ЭЭГ) с топографическим картированием биопотенциалов (DX 4000 PRACTIC, DX-Systems, Харьков), полученные данные обрабатывали с помощью разработанной шкалы (при поступлении больных, через 21 сут и 3 мес после заболевания).

  1. Степень модуляции α-ритма (1 балл — хорошая, 2 — умеренная, 3 — незначительная, 4 — не модулирован).
  2. Уровень медленноволновой активности (%).
  3. Уровень межполушарной асимметрии (%).
  4. Наличие пароксизмальной активности (0 баллов — отсутствует, 1 — балл единичные вспышки с локальным полушарным очагом, 2 — балла единичные вспышки без четкой локализации очага, 3 балла диффузная активность из мезенцефальных структур).
  5. Наличие спайковой активности (0 баллов отсутствует, 1 балл включение островолновых комплексов при функциональных пробах, 2 балла включение островолновых комплексов на фоновой кривой, 3 балла — диффузная островолновая активность на фоновой кривой, 4 балла — эпизоды замещения основного ритма островолновой активностью).

Как маркер активности препарата в качестве антагониста преобразования Х фактора свертывания крови в свою активную форму исследовали активированное частичное тромбопластиновое время, тромбиновое время, кроме того, определяли количество тромбоцитов в периферической крови и степень их аггрегации, содержание фибриногена А и В.

Критериями исключения из исследования были: возраст старше 70 лет; наличие внутричерепных кровоизлияний (по данным КТ); тромбоцитопения при поступлении или в анамнезе; язвы пищеварительного тракта (как острые, так и в анамнезе с риском возникновения кровотечений); геморрагический синдром независимо от генеза при поступлении и в анамнезе; соматическая патология в стадии декомпенсации; постоянный прием антикоагулянтных средств. Через 21 день после дебюта симптомов и через 3 мес проводили оценку состояния больных в соответствии с American Heart Association Stroke Outcome Classification (AHA. SOC) (The American Heart Association Stroke Outcome Classification Panel, 1998) по трем категориям: количество пораженных функциональных зон (двигательная, чувствительная, зрительная, языковая, когнитивная, аффективная; уровень 0 — нет расстройств, уровень 1 — поражение 1 зоны, уровень 2 — 2 зон, 3 — больше 2 зон), тяжесть инсульта (уровень А — минимальный либо нет неврологического дефицита вследствие инсульта в вышеупомянутых зонах, уровень B — легкий/умеренный дефицит вследствие инсульта, уровень C — тяжелый дефицит для упрощения статистической обработки данных уровни обозначены A-1, B-2, C-3); функциональный классификационный уровень (включает в себя оценку основной деятельности в повседневной жизни — возможность одному находиться дома, обходиться без посторонней помощи; оценку инструментальной деятельности в повседневной жизни: независимость в обществе — посещение магазинов, пользование транспортом, телефоном, приготовление пищи, бытовая активность по дому — от 1 до 5 баллов).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На момент поступления грубый очаговый неврологический дефицит отмечен у 18,18% больных 1-й группы, 19,05% — 2-й группы, 17,86% — 3-й группы, умеренный — соответственно 45,45; 42,85; 46,43%, мягкий — у 36,37; 38,1; 35,71%; афатические расстройства — у 54,54; 61,90; 57,14%; бульбарный синдром — у 18,18; 23,81; 21,43%; двигательные расстройства — 90,91; 85,71; 92,86%.

Кардиогенные тромбоэмболии являлись следствием мерцательной аритмии, патологии клапанов с вегетациями, пристеночных тромбов левого желудочка и предсердия.

Показатели на 21-е сутки и через 3 мес представлены в табл. 1.

 

Как следует из вышеприведенных данных, при более раннем назначении препарата больным с ОЦИ наблюдали статистически достоверное улучшение исхода на 21-й день и через 3 мес после развития катастрофы в 1-й и 2-й группах.

По данным дополнительных методов исследования динамическая картина была следующей.

Геморрагической трансформации ишемического очага по данным КТ в динамике не наблюдали ни в одном случае.

По данным мониторинга ЭЭГ с топографическим картированием биопотенциалов головного мозга регистрировали позитивные изменения биоэлектрической активности мозга в пораженных участках (табл. 2). Отмечены снижение мощности спектра медленноволновой активности в области очага поражения на 21-е сутки: в 1-й группе — 15,3±1,7% (p<0,05), во 2-й группе — 11,5±1,4% (p<0,05), в 3-й группе — 9,4±2,8%; через 3 мес соответственно 30,4±2,5 (p<0,05); 19,8±2,2; 13,5±2% (p<0,05) по сравнению с данными при поступлении, ограничение области ЭЭГ-признаков локальной ишемии, нормализация топического распределения основных ритмов. Уменьшилась выраженность межполушарной асимметрии, снизилась пароксизмальная активность, причем достоверно в 1-й группе, что свидетельствует о существенном влиянии раннего назначения препарата.

 

При динамическом исследовании показателей гемостаза мы наблюдали следующие особенности. Как известно, критерием анти-Ха-активности препарата является активированное частичное тромбопластиновое время, изменение которого прямо зависит от уровня эффективности препарата. Таким образом, с помощью контроля активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) в динамике установлено повышение на 4550% от исходного на протяжении всего периода применения препарата, что свидетельствует о его достаточно высокой специфической активности. Что касается других показателей свертывающей системы, их статистически значимых изменений не выявлено. Тромбоцитопении также не было.

ВЫВОДЫ

Показана эффективность препарата ФРАКСИПАРИН у больных с ОЦИ.

В целях достижения оптимального результата препарат следует использовать в максимально короткие сроки после появления симптомов заболевания.

Наиболее эффективен ФРАКСИПАРИН у больных с клиническими признаками прогрессирующего инсульта (так называемого инсульта в ходу), поскольку лишь в такой ситуации (прогрессирование тромбообразования с увеличением объема ишемизированной ткани мозга) он оказывает влияние на патогенетические механизмы, ответственные за формирование цереброваскулярной катастрофы.

Полученные данные свидетельствуют о безопасности использования препарата, отсутствии специфических побочных явлений, характерных для нефракционного гепарина.

Учитывая простоту и необходимость раннего применения препарата, целесообразно его использование в арсенале лекарственных препаратов, которыми комплектуются специализированные неврологические бригады скорой медицинской помощи в целях оказания неотложной специфической помощи пациентам с ОЦИ на догоспитальном этапе.

ЛИТЕРАТУРА

  • Кригер Д. (1997) Интенсивное неврологическое лечение тяжелых ишемических инсультов полушарий головного мозга. В кн.: 4-й Международный симпозиум по транскраниальной допплерографии и электрофизиологическому мониторингу, Материалы симпоз., Санкт-Петербург, 26 июня 1997 г., Санкт-Петербург, с. 146.
  • 1998 Heart and Stroke Statistical Update (1998) Dallas, Tex:American Heart Association.
  • Biller J. (1997) Indication and management of anticoagulants in cerebrovascular disease. Revist. Neurol., 25(137): 120121.
  • Brint S.U. (1996) Acute stroke therapies. Surg. Neur., 46 (5):446449.
  • De Haan R., Aaronson N., Limburg M., Hewer R.L., van Crevel H. (1993) Measuring quality of life in stroke. Stroke, 24: 320327.
  • Doutremepuich C., Toulemonde F., Bousquet F. (1986).Thromb. Res., 43: 691695.
  • Jagroop I.A., Barradas M.A., Mikhailidis D.P. (1996) A low molecular weight heparin, nadroparin (Fraxiparine), inhibits thrombin-induced platelet shape change and does not enhance spontaneous platelet aggregation. British Journal of Clinical Pharmacology, 41(2): 163165.
  • Kay R., Wong K.S., Yu Y.L., Chan Y.W. (1995) Low-molecular-weight heparin for the treatment of acute ischemic stroke. New Engl. J. of Medicine, 333(24): 15881593.
  • Marchall R.S., Mohr J.P. (1993) Current management of ischaemic stroke. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 56: 616.
  • Mauray S., de Raucourt E., Talbot J.C., Dachary-Prigent J.(1998) Mechanism of factor IXa inhibition by antithrombin in the presence of unfractionated and low molecular weight heparins and fucoidan. Biochimica et Biophysica Acta., 1387(12): 8494.
  • Meschia J.F., Biller J. (1997) Manipulation of coagulation factors in acute stroke. Drugs, 54 (3): 7182.
  • Nunnelee J.D. (1997) Low-molecular-weight heparin. J. Vasc.Nursing., 15 (3): 9496.
  • Ramirez-Lassepas M., Quinones M.R., Nino H.H. (1986) Treatment of acute ischemic stroke: open trial with continuous intravenous heparinization. Arch. Neurol., 43: 386390.
  • Rosenberg R.D. (1997) Biochemistry and pharmacology of low molecular weight heparin. Semin. Hematol., 34: 28.
  • Sacco R.L., Foulkes M.A., Mohr J.P. (1989) Determinants of early recurrence of cerebral infarction: the Stroke Data bank. Stroke, 20: 983989.
  • Sacco R.L., Shi T., Zamanillo M.C., Kargman D.E. (1994) Predictors of mortality and recurrence after hospitalized cerebral infarction in an urban community : the Northern Manhattan Stroke Study. Neurol., 44: 626634.
  • Sherman D.G. (1998) Heparin and heparinoids in stroke. Neurology., 51(3) Suppl. 3: S5658.
  • Swanson R.A. (1999) Intravenous heparin for acute stroke. What can we learn from the megatrials?. Neurol., 52: 17461751.
  • The American Heart Association Stroke Outcome Classification Panel (1998) Stroke, 29: 12741280.
  • Toni D., Fiorelli M., Zanette E.M. (1998) Early spontaneous improvement and deterioration of ischemic stroke patients: a serial study with transcranial Doppler ultrasonography. Stroke, 29: 1144 1148.
  • Vermylen J. (1991) In: Intrenational Symposyum on Low Molecular Weighted Heparins and Celated Polysacekarides, Munchen, p. 45.
  • Warlow C.H. (1999) The effect of recent trial results should have on acute stroke management. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова., 2: 4750.
>ДОСВІД ВИКОРИСТАННЯ ПРЕПАРАТУ ФРАКСИПАРИН У ЛІКУВАННІ ГОСТРИХ ЦЕРЕБРАЛЬНИХ ІШЕМІЙ

Дзяк Людмила Антонівна, Голик Володимир Анатолійович

Резюме. Вивчено ефективність низькомолекулярного гепарину ФРАКСИПАРИНУ при лікуванні гострої церебральної ішемії залежно від початку його застосування. Досліджені 60 хворих, госпіталізованих з діагнозом прогресуючого ішемічного інсульту протягом 12–48 год після появи перших симптомів. Проведені комплексний клініко-параклінічний моніторинг стану хворих, оцінка кінця захворювання з застосуванням шкали AHA. SOC. Виявлені позитивні кореляції раннього призначення препарату з більш динамічними змінами стану хворих, у тому числі функціонального результату, зі сприятливим впливом на показники якості життя.

Ключові слова: низькомолекулярний гепарин, ФРАКСИПАРИН, гостра церебральна ішемія

>EXPERIENCE OF FRAXIPARINE USE IN ACUTE CEREBRAL ISCHEMIA TREATMENT

Dzyak Ludmila A, Golyk V А

Summary. Low molecular weighted heparin FRAXIPARINE efficacy in acute cerebral ischaemia treatment depending on the beginning of therapy was studied. 60 patients were treated in cerebrovascular clinic of Dnipropetrovsk State Medical Academy with the diagnosis of progressive cerebral ischaemia within 12–48 hours after first symptoms appearance. Complex clinical and paraclinical monitoring was performed, outcomes were graded according to the AHA. SOC scale. Positive correlation of the earliest treatment beginning with the more dynamical changes in patient’s status, good functional outcome and quality of life data were obtained.

Key words: low molecular weighted heparin, FRAXIPARINE, acute cerebral ischaemia

Адрес для переписки:

Дзяк Людмила Антоновна
320054, Днепропетровск, ул. Дзержинского, 9
Дзержинская государственная медицинская академия, факультет последипломного образования, кафедра нервных болезней и нейрохирургии