Варіанти генетичної експресії — передумова фармакологічної резистентності
Резистентність до терапевтичного застосування глюкокортикоїдів у пацієнтів із бронхіальною астмою є невирішеним питанням клінічної практики. Водночас основні механізми цього явища донині залишалися невизначеними. Раніше було відомо, що призначення глюкокортикоїдів сприяє пригніченню синтезу андрогенів наднирковими залозами. У популяційних спостереженнях, експериментальних дослідженнях клітинних культур in vitro, а також при вивченні моделей захворювань у тварин встановлено, що андрогени мають ряд переваг при бронхіальній астмі. Однак можливості застосування андрогенів при глюкокортикоїдрезистентній бронхіальній астмі чи генетичні детермінанти чутливості до андрогенів у людини не вивчалися.
У нещодавно виконаній роботі, представленій науковими співробітниками Дослідного інституту Лернера Клівлендської клініки (Lerner Research Institute, Cleveland Clinic), США, описано генетичну мутацію, наявність якої значною мірою пояснює знижену реактивність організму на застосування глюкокортикоїдів у пацієнтів із бронхіальною астмою. У статті, опублікованій у виданні «Proceedings of the National Academy of Sciences» 13 січня 2020 р., продемонстровано, що серед пацієнтів із бронхіальною астмою та певними генетичними варіантами експресії значно рідше виявляється очікуваний терапевтичний ефект від застосування глюкокортикоїдів, а це, відповідно, слугує передумовою тяжкого перебігу бронхіальної астми. Зокрема встановлено, що варіант гена HSD3B1 (1245А) безпосередньо пов’язаний зі сприйнятливістю організму до застосування глюкокортикоїдів. Останнє може бути корисним у скринінгу пацієнтів, для яких застосування альтернативних стратегій лікування виявиться ефективним.
Дизайн та результати дослідження
Обговорюючи актуальність вибраної теми дослідження, автори роботи зазначили, що традиційно лікарські засоби на основі глюкокортикоїдів — модуляторів системної запальної відповіді — призначають у терапії осіб із тяжкими формами бронхіальної астми. Однак донині залишалися невідомими механізми відсутності позитивного ефекту від застосування цих препаратів у багатьох таких пацієнтів. У ході дослідження проведено ретроспективний аналіз зв’язку між особливостями геному та функціональною здатністю легень більше ніж 500 пацієнтів, яким щоденно призначали препарати глюкокортикоїдів системно (основна група), порівняно з групою контролю.
У результаті дослідження встановлено, що зміни гена HSD3B1, зокрема його варіанта HSD3B1 (1245A), пов’язані з негативними змінами функціональної здатності легень та резистентністю до застосування глюкокортикоїдів. Доведено, що серед пацієнтів, які отримували глюкокортикоїди та мали зазначений генетичний варіант, відзначали більш виражені негативні зміни функціональної здатності легень порівняно з особами із відсутністю генетичних аномалій експресії. Це стало основою гіпотези про роль варіантної експресії генів у розвитку резистентності до терапевтичного застосування глюкокортикоїдів і, відповідно, прогресуванні бронхіальної астми.
Попередніми дослідженнями доведено, що HSD3B1 кодує фермент, який бере участь у процесах трансформації андрогенів. Зважаючи на це, а також беручи до уваги необхідність подальших досліджень для підтвердження попередніх висновків, автори висловили припущення про те, що вплив експресії ізоформи HSD3B1 (1245A) на функціональну здатність легень може бути зумовлений пригніченням зазначеного процесу біотрансформації.
Клінічні перспективи
Підсумовуючи результати роботи, вчені наголосили на тому, що проведене дослідження фактично є першим науковим проєктом, в якому представлено генетичні докази зв’язку варіантної експресії з особливостями синтезу андрогенів, їх впливу на прояви фармакологічної резистентності до застосування глюкокортикоїдів у пацієнтів із бронхіальною астмою чи будь-якими іншими захворюваннями запального генезу. Загалом отримані результати не лише обґрунтовують доцільність проведення специфічної генетичної діагностики та індивідуалізованої терапії, але й надають важливу інформацію про необхідність диференційованого підходу до лікування тих чи інших пацієнтів із бронхіальною астмою, а також можливість запобігання розвитку тяжких форм захворювання.
Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.
- Zein J., Gaston B., Bazeley P. et al. (2020) HSD3B1 genotype identifies glucocorticoid responsiveness in severe asthma. PNAS, Jan. 13. DOI: 10.1073/pnas.1918819117.
Наталія Савельєва-Кулик
