Гражданская война внутри организма

В каждой из 37 трлн клеток организма человека идет непрерывная гражданская война — в последней работе ученые из Мичиганского университета (University of Michigan), США, раскрыли методы ведения этой войны, позволяющие клеткам избегать значительных побочных разрушений.

На одной стороне «военного конфликта» — правильная ДНК, обеспечивающая ежедневные инструкции для поддержания жизнеспособности организма, на другой — небольшие участки «контр-ДНК», по-шпионски прячущиеся между участками нормальной ДНК. Время от времени эти элементы реплицируются и «перебазируются» в другие участки правильной ДНК, способствуя формированию вредных для организма мутаций в местах закрепления.

Каким образом клетки борются с эффектами злостных ДНК-фрагментов, называемых также LINE-1-ретроранспозонами, длительное время оставалось загадкой. Однако в новой работе, опубликованной в электронном журнале свободного доступа «eLife», ученым из Медицинской школы Мичиганского университета (University of Michigan Medical School) и Медицинского института Говарда Хьюза (Howard Hughes Medical Institute), США, удалось запечатлеть происходящие процессы не хуже репортеров из горячих точек. Они сфокусировали свое внимание на защитных функциях фермента под названием APOBEC3A и показали, что он обладает свойствами вызывать мутации в самих LINE-1-ретроранспозонах в момент их перебазирования в другие участки ДНК. Это предупреждает их последующие встраивания в другие локусы ДНК.

Указанная защитная операция является сигналом для других оборонительных сил внутри клетки, нейтрализующих прыгающие гены и устраняющих их разрушенные копии.

Открытие ученых не только раскрывает секреты генетической стабильности организма, но также может в будущем способствовать разработке новых фармакологических противораковых препаратов. Это обусловлено тем, что другие ферменты APOBEC способствуют возникновению онкоассоциированных мутаций — что-то вроде огня по своим, который превращает указанные ферменты в потенциальную цель для новых препаратов.

Полученные новые данные о способности фермента APOBEC3A подавлять активность LINE-1 могут означать, что блокада APOBEC3 с помощью новых противораковых препаратов может иметь позитивные клинические эффекты.

Авторы полагают, что результаты исследования представили ученым первые доказательства гипотезы стратегии защиты в организме человека. По их мнению, достаточно трудно отследить механизмы, происходящие в клетке при нормальном течении всех процессов. Однако блокирование отдельных звеньев, которые в норме уничтожают все улики происходящего, позволяет увидеть все нюансы жизнедеятельности клетки по обеспечению своей генной стабильности.

Опасный балласт

Каждая клетка в организме человека содержит около 500 тыс. копий LINE-1 — участка так называемой балластной ДНК, что составляет около половины всего генетического материала, однако функции данной ДНК неясны.

Большая часть копий LINE-1 находится в латентном состоянии, однако в каждой клетке содержится несколько десятков активных копий. Ретротранспозоны LINE-1 могут активироваться и начать перемещение, превращаясь в опасный балласт.

Фактически один лишь LINE-1 может вызвать 1 из 250 болезнь-формирующих мутаций в организме человека. Группа ученых изучала «прыгающие» гены в течение многих лет в сотрудничестве с коллегами из Пенсильванского университета (University of Pennsylvania) и Института биологических исследований Солка (Salk Institute), Калифорния, США, а также с учеными из Университета Дьюка (Duke University), Северная Каролина, США.

Тушение пожара огнем

Кроме противодействия перемещениям LINE-1, чреватым возникновением мутаций, ферменты APOBEC участвуют в нейтрализации определенных типов вирусов. В действительности указанное семейство ферментов открыто в ходе изучения реакций взаимодействия клеток организма с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Подобно ВИЧ, LINE-1 распространяется через ДНК посредством РНК-копий. Процесс, в ходе которого РНК транскрибируется обратно в новую копию LINE-1, готовую занять новую позицию в нормальной ДНК, называется ретротранспозицией.

В новой работе продемонстрировано, что у LINE-1 есть одно существенное уязвимое свойство — когда новая копия ДНК отшнуровывается от РНК, молекула APOBEC может присоединить и заменить некоторые «буквы» генетического кода, или базовые пары нуклеотидов в последовательности ДНК. Как правило, происходит замена цитозина на урацил. Появление урацила в последовательности нуклеотидов является триггером, запускающим механизм клеточного «самоочищения» с последующим удалением новой копии бракованной ДНК.

Иными словами, APOBEC3A способствует предупреждению возможных мутаций вследствие перемещений LINE-1 путем формирования мутаций в новой копии LINE-1, которые впоследствии разрушаются клеткой. Однако APOBEC3A может создавать мутационную опасность для остальной части нормальной ДНК, что означает необходимость соблюдения клетками разумного баланса между отважной защитой своей стабильности и опасностью «огня по своим».

Данный вид внутриклеточного «иммунитета», по мнению ученых, существует, по-видимому, с момента зарождения жизни на планете. LINE-1 содержит код молекулы под названием обратная транскриптаза — тип молекулы, которая обрела ключевое значение в период появления высших форм жизни, которые с целью хранения генетической информации стали использовать ДНК вместо менее стабильной РНК.

Ученые планируют продолжить исследование свойств APOBEC в процессах устранения мутаций в эмбриональный период развития организма, а также при формировании яйцеклеток и сперматозоидов, передающих гены следующим поколениям. Теперь, когда выяснены принципы реализации защитных механизмов на культурах клеток, авторы надеются изучить значение перемещения LINE-1 и противодействующие этому клеточные механизмы в борьбе со специфическими заболеваниями.

• Richardson S.R., Narvaiza I., Planegger R.A. et al. (2014) APOBEC3A deaminates transiently exposed single-strand DNA during LINE-1 retrotransposition. eLife, April 24 (http://elifesciences.org/content/early/2014/04/23/eLife.02008).
• University of Michigan Health System (2014) Civil war inside our cells: Scientists show how our bodies fight off ‘jumping genes. ScienceDaily, April 25 (http://www.sciencedaily.com/releases/2014/04/140425091846.htm).

Ольга Федорова