Новые свойства опиоидных рецепторов — путь к созданию безопасных анальгетиков центрального действия
Резюме. Создание нового поколения более безопасных анальгетиков центрального действия становится возможным благодаря открытию ранее неизвестных структур опиоидных рецепторов
Благодаря открытию нового участка связывания опиоидных рецепторов больчувствительных нейронов появилась возможность разработки нового класса анальгетиков центрального действия, по своей эффективности не уступающих рецептурным препаратам, содержащим морфин, гидрокодон и оксикодон, но с гораздо меньшим риском развития побочных эффектов, толерантности и лекарственной зависимости.
Опиоидные анальгетики, подобные морфину гидрокодону и оксикодону, обеспечивают жизненно важную симптоматическую терапию у пациентов, страдающих от мучительной и изнуряющей боли, однако указанные препараты могут вызвать у больных выраженную фармакологическую зависимость или толерантность к обезболивающему эффекту препаратов.
Синтетические опиоиды — гидрокодон и оксикодон — притупляют болевую чувствительность путем связывания с мишенями — опиоидными рецепторами больчувствительных нейронов головного и спинного мозга. Однако при длительном применении препаратов организм вырабатывает толерантность к опиоидам, что требует применения препарата в более высоких дозах для обеспечения аналогичного анальгезирующего эффекта.
В новой совместной работе ученых из Медицинской школы Мичиганского университета (University of Michigan Medical School) и компании «Bristol-Myers Squibb» исследован механизм возможной модификации анальгетиков центрального действия, позволяющий снизить дозы применяемых препаратов с сохранением необходимого терапевтического эффекта и снизить риск развития толерантности, лекарственной зависимости и других нежелательных побочных эффектов.
Учеными впервые синтезированы соединения, способные связываться с альтернативными участками опиоидных рецепторов нейронов и имеющие значительный терапевтический потенциал усиления позитивных эффектов анальгетиков без повышения риска развития негативных побочных эффектов.
Исследование, результаты которого опубликованы 10 июня 2013 г. в «Proceedings of the National Academy of Sciences», по мнению ученых, находится в самой ранней стадии, однако открытие новых химических соединений способно «революционизировать» терапевтические подходы в лечении болевого синдрома.
Для традиционных рецептурных опиоидных анальгетиков мишенью воздействия является «ортостерический» — основной — участок связывания µ-опиоидного рецептора больчувствительного нейрона, что способствует развитию нежелательных побочных эффектов препаратов (запоры, дыхательные дисфункции и лекарственная толерантность). В ряде работ представлены данные о негативном воздействии длительного применения опиоидных анальгетиков на эректильную функцию.
Последнее десятилетие развития клинической фармакологии ознаменовано открытием активных соединений, модифицирующих функции рецепторов путем воздействия на «аллостерические» — альтернативные сайты рецепторов.
Аллостерические сайты рецепторов, по определению, являются доменами, топографически отличающимися от ортостерического участка связывания. Аллостерические модуляторы рецепторов являются довольно перспективной в фармацевтическом аспекте группой соединений, лишенных целого ряда негативных свойств традиционных (ортостерических) лигандов.
Аллостерические препараты демонстрируют более высокую селективность, часто имеют более безопасный фармакологический профиль и, в ряде случаев, не вызывают десенситизацию рецепторов, способствующую развитию лекарственной толерантности.
В исследовании с использованием как экспериментальных животных, так и клеточных моделей разработаны фармакологически активные соединения, связывающиеся с ранее неизвестными аллостерическими сайтами µ-опиоидных рецепторов больчувствительных нейронов. Открытые соединения связываются с теми же рецепторами, что и препараты морфина, но действуют на других, отдельно расположенных участках рецепторов, проявляя, таким образом, другие фармакологические эффекты.
Указанный путь активации рецепторов обеспечивает более выраженное анальгезирующее действие по сравнению с препаратами морфина, что позволяет применять препараты в более низких дозах с сохранением аналогичного терапевтического эффекта.
Ученые особо отмечают потенциальные возможности новых препаратов синергично взаимодействовать с эндогенными субстанциями, блокирующими болевую ноцицептивную импульсацию, и, таким образом, способствовать более эффективному купированию болевого синдрома.
В ходе успешного проведения исследований на следующих стадиях, в том числе клинических, новое поколение опиоидных анальгетиков с меньшим риском развития лекарственной зависимости может успешно вытеснить из практического применения существующие рецептурные препараты с высоким риском развития негативных побочных эффектов и выраженным синдромом отмены.
Согласно недавно опубликованным данным Центров по контролю и предупреждению заболеваний США (Centers for Disease Control and Prevention) показатели смертности от передозировки рецептурных анальгетиков в США достигли эпидемического уровня — за 2010 г. количество летальных исходов от указанных причин составило >16 тыс. случаев, что значительно превышает ежегодно регистрируемое количество смертей от передозировки кокаина и героина вместе взятых.
Deyo R.A., Smith D.H., Johnson E.S. et al. (2013) Prescription opioids for back pain and use of medications for erectile dysfunction. Spine, May 15 38(11): 909.
May L.T., Leach K., Sexton P.M., Christopoulos A. (2007) Allosteric modulation of G protein-coupled receptors. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 47: 1–51.
Siddique A. (2013) Opioid Receptor Discovery Could Lead To Painkillers With Fewer Side Effects, Lower Addiction Risk. Medical Daily, Jun 10 (www.medicaldaily.com/articles/16388/20130610).
Ольга Федорова
Залишити коментар