Возможности комбинированной терапии ингибиторами АПФ и дигидропиридиновыми антагонистами кальция

28 лютого 2006
4209
Резюме

В статье освещаются актуальные вопросы рациональной комбинированной антигипертензивной терапии. Преимущества такой терапии в различных подгруппах пациентов с артериальной гипертензией обсуждаются на примере комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (лизиноприла) и антагониста ионов кальция группы дигидропиридина (амлодипина).

 

Артериальная гипертензия (артериальная гипертония) (АГ) в Российской Федерации, как и во всех странах с развитой экономикой, является одной из самых актуальных медико-социальных проблем. Это обусловлено тремя основными причинами. Во-первых, АГ наряду с курением, абдоминальным ожирением, атеросклерозом и сахарным диабетом (СД) является независимым фактором риска развития инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, хронической сердечной недостаточности (ХСН) и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Во-вторых, в России АГ очень широко распространена; ее отмечают у 30–40% всего взрослого населения и у 60–70% лиц старше 60 лет (Всероссийское научное общество кардиологов, 2002). В-третьих, несмотря на то, что разработка и внедрение в широкую практику высокоэффективных антигипертензивньх препаратов сделало АГ одним из самых модифицируемых факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, до сих пор даже в Западной Европе и США не достигнут адекватный контроль над уровнем артериального давления (АД). В странах Запада АД должным образом контролируется менее чем у 30%, а в России — у 17,5% женщин и 5,7% мужчин с АГ (Всероссийское научное общество кардиологов, 2002). Польза от снижения АД доказана не только целым рядом крупных многоцентровых исследований, но и реальным увеличением продолжительности жизни в Западной Европе и США.

В ряде крупных международных исследований, в которых принимали участие десятки тысяч больных c АГ, показано, что снижение АД приводит к снижению частоты сердечно-сосудистых заболеваний и смертности. Во многих исследованиях, в частности в исследовании HOT, определен так называемый целевой уровень АД, т.е. такие показатели АД, при которых риск осложнений (ИМ, инсульта и др.) сведен к минимальному. Результаты этих исследований были положены в основу и европейских, и 2-й редакции отечественных рекомендаций по лечению АГ (Чазова Е.И. и соавт., 2004а). У больных с АГ, СД и/или нарушением функции почек АД следует снижать ниже уровня 130/80 мм рт. ст., у всех остальных больных с АГ (независимо от возраста, пола, длительности заболевания, исходных показателей АД и др.) — ниже 140/90 мм рт. ст. Такие низкие целевые уровни АД диктуют особые требования к эффективности антигипертензивной терапии. Было установлено, что монотерапия эффективна лишь у 30–50% пациентов даже с АГ 1–2-й степени по классификации ВОЗ и Все­рос­сийского научного общества кардиологов (ВНОК) (140–159/90–99 и 160–179/100–109 мм рт. ст. соответственно). В крупных клинических исследованиях добиться целевого снижения АД у больных с АГ также удавалось лишь при использовании у многих из них комбинации двух и более препаратов. В исследовании SHEP число таких больных составило 45%, MAPHY — 48,5%, ALLHAT — 62%, STOP-Hy­per­tension — 66%, INVEST — 80%, LIFE — 92% (рис. 1) (Чазова И.Е. и соавт., 2004б).

Необходимость назначения нескольких препаратов для достижения целевого уровня АД доказывает и «рутинная» клиническая практика. По результатам работы отдела системных гипертензий НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова Российского кардиологического научно-производственного комплекса Министерства здравоохранения Российской Федерации (РК НПК МЗ РФ) лишь 33% лечившихся пациентов с АГ ответили на монотерапию: у 22% больных для достижения целевого уровня АД требовалось назначение 2, a y 25% — 3 лекарственных средств. В 10% случаев контроль АД достигался при назначении 4 препаратов, а в 2% случаев требовалась 5-компонент­ная антигипертензивная терапия (Чазова И.Е. и соавт., 2004б).

Рис. 1. АГ у больных группы высокого риска: количество препаратов, необходимых для достижения целевого АД (Bakris G.L. et al., 2000; Brenner B.M. et al., 2001; Lewis E.J. et al., 2001). UKPDS — United Kingdom Prospective Diabetes Study; MDRD — Modification of Diet in Renal Disease; HOT — Hypertension Optimal Treatment; AASK — African American Study of Kidney Disease and Hypertension; RENAAL — Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan; IDNT — Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial; САД — среднее артериальное давление

Исходя из вышеизложенного, возрастает роль комбинированной антигипертензивной терапии, т.е. комбинаций низких и/или средних доз гипотензивных препаратов из разных классов.

Несмотря на очевидную необходимость снижения АД, даже в США лишь каждый третий больной с АГ имеет целевой уровень АД. Безусловно, лечение этого заболевания сопряжено с определенными трудностями. Проблема подбора антигипертензивной терапии вытекает из многофакторности данного заболевания. Существует множество механизмов повышения и поддержания повышенного АД: активация нейрогуморальных систем (ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и симпатоадреналовой), дисфункция эндотелия, чрезмерное потребление и/или повышенная чувствительность к поваренной соли, нефросклероз, снижение эластичности аорты, хронический стресс, генетические факторы и некоторые др. (Чазова И.Е. и соавт., 2004б). При этом у большинства больных отмечают одновременно несколько механизмов повышения АД с возможным доминированием какого-либо одного из них. Этот факт также обуславливает преимущества комбинированной терапии, поскольку она позволяет блокировать несколько таких механизмов и обеспечить более выраженный гипотензивный эффект.

Из данного положения вытекает еще одно преимущество комбинаций — увеличение количества пациентов, которые «ответят» на лечение, т.е. у которых назначение препарата приведет к желаемому снижению АД (рис. 2). Существующие на сегодняшний день клинические, лабораторные и инструментальные методы не позволяют, к сожалению, определить, какой (или какие) именно механизм(ы) обеспечивает(ют) высокое АД у конкретного пациента. На практике это проявляется в длительном подборе гипотензивного средства, и редко первый выбранный препарат идеально подходит больному. Все это снижает приверженность пациентов к лечению, поскольку, как установлено, до 50% больных с АГ бросают принимать гипотензивные препараты уже на первом году лечения (Elliott W.J., 1996). Назначение комбинированной терапии в 2 раза повышает вероятность ответа на лечение, а значит, — и приверженность больных к лечению.

Рис. 2. Доля больных, имеющих нормальное АД

В ряде случаев комбинированная терапия позволяет нейтрализовать побочные эффекты двух гипотензивных препаратов: совместное назначение диуретиков и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) позволяет нейтрализовать влияние антигипертензивной терапии на обмен калия; ингибиторов АПФ и дигидропиридиновых антагонистов кальция — уменьшить выраженность сухого кашля и отеков лодыжек (Чазова И.Е. и соавт., 2004б).

В последнее время все больше и больше внимания уделяется проблеме безопасности гипотензивной терапии, поскольку это основная причина отказа пациентов от лечения (Elliott W.J., 1996). Именно поэтому сейчас не рекомендуется использование максимальных доз гипотензивных препаратов (многие побочные эффекты имеют дозозависимый характер: чем выше доза, тем выше риск развития побочных эффектов); и у больных с АГ 3-й (180/110 мм рт. ст.), и даже 2-й степени (160–179/100–109 мм рт. ст.) следует применять комбинированную терапию малыми и средними дозами гипотензивных медикаментов. Также следует отдавать предпочтение комбинациям, нейтрализующим побочные эффекты препаратов, входящих в их состав (Чазова Е.И. и соавт., 2004а) .

Комбинированная терапия позволяет усилить и органопротекторный эффект разных гипотензивных средств и, следовательно, еще больше снизить риск сердечно-сосудистых осложнений, поскольку поражение органов-мишеней (сердца, почек, сосудов, головного мозга) — дополнительный фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений (Чазова Е.И. и соавт., 2004б).

Согласно второму пересмотру рекомендаций ВНОК по профилактике, диагностике и лечению АГ пациентам с уровнем АД 160/100 мм рт. ст. при наличии СД, протеинурии, почечной недостаточности полнодозовая комбинированная терапия может быть назначена на старте лечения, минуя стадию монотерапии (Чазова Е.И. и соавт., 2004а).

Следует подчеркнуть, что преимущества комбинированной терапии, заключающиеся в потенцировании антигипертензивного эффекта и уменьшении количества побочных эффектов присущи лишь так называемым рациональным комбинациям антигипертензивных препаратов. К ним относятся следующие сочетания (Чазова Е.И. и соавт., 2004аб):

– диуретики и блокаторы бета-адрено­рецеп­то­ров;

– диуретики и ингибиторы АПФ (или антагонисты рецепторов ангиотензина II);

– антагонисты кальция и ингибиторы АПФ (или антагонисты рецепторов ангиотензина II);

– блокаторы бета-адренорецепторов и антагонисты кальция (дигидропиридинового ряда);

– блокаторы альфа- и бета-адренорецепторов.

Та­ким образом, рациональная комбинированная антигипертензивная терапия позволяет достичь хорошего гипотензивного эффекта у максимального количества пациентов, который сочетается с отличной переносимостью, безопасностью лечения и повышенными органопротекторными свойствами.

Рассмотрим преимущества комбинированной гипотензивной терапии на примере комбинации «ингибитор АПФ плюс дигидропиридиновый антагонист кальция».

Как ингибиторы АПФ, так и антагонисты кальция снижают АД, действуя как вазодилататоры; оба класса этих антигипертензивных средств также обладают и натрийуретическим действием. При этом пути, с помощью которых осуществляется гипотензивное действие ингибиторов АПФ и антагонистов кальция, кардинально различаются. Это определяет потенцирование действия данных классов препаратов при их совместном применении у больных с АГ. Подобная комбинация эффективна у самого широкого круга пациентов как с высоко-, так и с низкорениновыми формами АГ. Совместное применение ингибиторов АПФ и антагонистов кальция позволяет нейтрализовать контррегуляторные механизмы, снижающие зффективность препаратов. Например, ингибиторы АПФ подавляют активность ренинангиотензиновой и симпатоадреналовой систем, активация которых снижает дейст­венность кальциевых антагонистов. В свою очередь, отрицательный баланс натрия, вызываемый последними, повышает антигипертензивную эффективность ингибиторов АПФ (Чазова И.Е. и соавт., 2004б). Поэтому подобная комбинация эффективна даже для лечения рефрактерной АГ (рис. 3).

Рис. 3. Эффективность применения амлодипина (Нормодипина) и лизиноприла (Диротона) у пациентов с рефрактерной АГ (Шапошник И.И., 2002)

Кроме того, комбинированное назначение препаратов этих классов позволяет уменьшить количество побочных эффектов терапии. Так, было показано, что такой неприятный побочный эффект дигидропиридинов, как отеки лодыжек, при включении в терапию ингибиторов АПФ исчезает или выраженность его значительно уменьшается, а назначение антагонистов кальция позволяет снизить частоту возникновения сухого кашля, который относится к наиболее частым побочным эффектам лечения ингибиторами АПФ (Чазова И.Е. и соавт., 2004б).

Совместное применение ингибитора АПФ и антагониста кальция оказывает также органопротекторное действие, в частности ренопротекторное. Извест­но, что и ингибиторы АПФ, и антагонисты кальция обладают ренопротекторными свойствами, при этом первые действуют преимущественно на эфферентные артериолы клубочков почек, в то время как последние — на афферентные сосуды. Совместное применение препаратов этих классов приводит к снижению клубочкового давления и экскреции альбумина, поэтому данная комбинация может быть рекомендована в первую очередь пациентам с диабетической нефропатией (Чазова И.Е. и соавт., 2004б).

Следует отметить, что ингибиторы АПФ и антагонисты кальция относятся к «метаболически нейтральным» антигипертензивным препаратам, что делает эту комбинацию привлекательной для пациентов с нарушенным липидным, углеводным и пуриновым обменом (Чазова Е.И. и соавт., 2004 а, б).

Установлено, что у больных с АГ гипотензивный препарат должен не только снижать АД, но и обладать органопротекторными свойствами, то есть вызывать обратную динамику поражений органов-мишеней. Co стороны сердца к таким поражениям относят гипертрофию миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) и диастолическую дисфункцию. Известно, что наличие ГМЛЖ повышает риск развития всех осложнений АГ в несколько раз, но особенно ХСН (в 4–10 раз по данным Фрамингемского исследования) (Hanson L., 1993). Известно, что среди этиологических факторов развития ХСН АГ занимает второе место, уступая лишь острому ИМ, но если учесть, что популяционная частота АГ в несколько раз выше популяционной частоты ИМ, то АГ становится основной причиной развития ХСН. При этом у 70% больных с АГ, у которых развилась ХСН, отмечали ГМЛЖ (Hanson L., 1993). Ингибиторы АПФ считаются лидирующим классом среди гипотензивных препаратов в плане регресса ГМЛЖ. Так, на фоне лечения лизиноприлом у больных с АГ и ГМЛЖ через год наблюдали снижение индекса массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) до нормальных значений (рис. 4). При этом отмечено уменьшение толщины задней стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки (Rizzoni D. et al., 1997).

Рис. 4. Защита органов-мишеней (сердце) (Rizzoni D. et al., 1997)

Ингибиторы АПФ долгое время являлись «единоличными лидерами» в плане регресса ГМЛЖ (рис. 5) (Беленков Ю.Н и соавт., 2001). Конечно, это не случайно, поскольку именно активация тканевого (но не плазменного!) звена РААС является центральным патогенетическим механизмом в развитии ГМЛЖ (Беленков Ю.Н и соавт., 2001).

Препарат Dahlof B. et al., 1992 Schmie-der R.E. et al., 1996 Jennings G., Wong J., 1998 Schmie-der R.E. et al., 1998
Количество исследований
109 39 54 50
Диуретики 11,3% 7% 10,1% 8,6%
Блокаторы бета-адренорецепторов 8% 6% 6,5% 4,5%
Метилдофа 10%
Блокаторы альфа-адренорецепторов 10,6% 10,3%
Антагонисты кальция 8,5% 9% 14,3% 11,1%
Ингибиторы АПФ 15% 13% 14,9% 11,8%

Рис. 5. Ингибиторы АПФ превосходят блокаторы бета-адренорецепторов и другие антигипертензивные препараты по влиянию на ГМЛЖ (4 метаанализа основных исследований). Прим. ред. — представлены данные относительно уменьшения ММЛЖ (%)

Однако если оценить результаты, представленные на рис. 5, то очевидно, что дигидропиридиновые антагонисты кальция длительного действия последнего 3-го поколения, например амлодипин, полностью сравнимы с ингибиторами АПФ по своему влиянию на регресс ГМЛЖ (Беленков Ю.Н и соавт., 2001). (Помните, однако, что дигидропиридины короткого действия, наоборот, способствуют увеличению ММЛЖ!)

Нами изучено влияние монотерапии амлодипином в дозе 5–10 мг/сут у 25 больных с нелеченной или неэффективно леченной АГ 1–2-й степени (140–179/90–109 мм рт. ст.). Срок наблюдения составил 24 недели. Выявлено, что у больных с исходной ГМЛЖ амлодипин достоверно снижал индекс ММЛЖ, уменьшал толщину межжелудочковой перегородки и толщину задней стенки левого желудочка (рис. 6).

Рис. 6. Регресс гипертрофии миокарда левого желудочка на фоне гипотензивной монотерапии амлодипином пожилих больных (24 недели). ТМЖП — толщина межжелудочковой перегородки; ТЗС — толщина задней стенки левого желудочка; иММЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка; *p<0,05

Следовательно, и ингибиторы АПФ, в частности лизиноприл, и дигидропиридины длительного действия 3-го поколения, в частности амлодипин, являются высокоэффективным классом препаратов для лечения больных с AГ c ГМЛЖ.

Важность нарушений диастолической функции левого желудочка определяется ролью диастолы в процессе работы сердца. Как известно, кровоснабжение сердца происходит именно в диастолу, по­этому ее дисфункция обуславливает нарушение снабжения кислородом сердечной мышцы, т.е. развитие ишемии. Кроме того, именно с диастолической дисфункции начинается развитие сердечной недостаточности. Поэтому возможность того или иного препарата улучшать диастолическую функцию крайне важны в плане профилактики ишемической болезни сердца (ИБС) и ХСН. Показано, что на фоне 6-месячного лечения лизиноприлом происходит достоверное увеличение соотношения пиков скоростей трансмитрального кровотока Е/А и сокращение времени изоволюметрического расслабления (рис. 7), что свидетельствует об улучшении диастолической функции левого желудочка (Brilla C.G. et al., 1991). Именно поэтому можно констатировать, что у больных с АГ лизиноприл не только эффективно контролирует уровень АД, но и обладает значительными органопротекторными свойствами.

Рис. 7. Влияние лизиноприла на показатели диастолической функции сердца (Brilla C.G. et al., 2000). *p<0,05, **p<0,0002 по сравнению с гидрохлоротиазидом

Поражение сосудов как еще одного органа-мишени АГ в критериях стратификации риска включает, прежде всего, дисфункцию эндотелия, утолщение комплекса интима-медиа крупных артерий, в первую очередь сонных, и, следовательно, развитие и прогрессирование атеросклероза.

Самым достоверным на сегодняшний день методом выявления дисфункции эндотелия является реакция сосуда на введение ацетилхолина: в норме происходит вазодилатация. При значительном нарушении функции эндотелия у больных происходит парадоксальная реакция — вазоспазм. Наличие выраженной дисфункции эндотелия повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений (Беленков Ю.Н. и соавт., 2001). В клинической практике используют более простой и неинвазивный метод выявления дисфункции эндотелия — манжеточную пробу. В норме после снятия манжеты происходит увеличение кровотока в плечевой артерии, в то время как при дисфункции эндотелия кровоток уменьшается или вообще остается неизменным.

Учитывая, что активность тканевого звена РААС в первую очередь обусловлена именно эндотелием, препаратами первого ряда здесь являются ингибиторы АПФ, и чем выше их аффинность к тканевому АПФ, тем лучше (Беленков Ю.Н. и соавт., 2001). Что же касается дигидропиридиновых антагонистов кальция, в частности амлодипина, были получены экспериментальные и клинические данные о том, что антагонисты кальция дигидропиридинового ряда, такие как амлодипин, фелодипин, лацидипин и прочие, улучшают эндотелийзависимую вазодилатацию за счет увеличения NO. Считается, что основным механизмом увеличения NO на фоне применения антагонистов кальция является их антиоксидантное действие, повышение активности супероксиддисмутазы, уменьшение разрушения NO (Alderman М.H. et al., 1997).

Толщина комплекса интима-медиа в сонных артериях — еще один независимый фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений (Чазова Е.И. и соавт., 2004а).Чем она больше, тем выше вероятность развития инсульта, ХСН и ИБС (рис. 8). Основным методом измерения толщины комплекса интима-медиа, так же, как и выявления атеросклеротических бляшек, является дуплексное сканирование артерий. Если бы это исследование было проведено у всех больных с АГ, то мы бы нашли нормальные сонные артерии всего у 1% обследованных, в 17% случаев было бы выявлено утолщение комплекса интима-медиа, а в 82% — наличие атеросклеротических бляшек (исследование ELSA; Zanchetti A. еt al., 2002).

Рис. 8. Толщина интимы-медии (ТИМ) — независимый фактор риска ИМ, инсульта (O’Leary D.H. et al., 1999). ОСА — общая сонная артерия; ВСА — внутренняя сонная артерия; ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

Признанными лидерами в плане замедления прогрессирования атеросклероза являются именно дигидропиридиновые антагонисты кальция длительного действия (исследования PREVENT, ELSA, INSIGHT).

В исследовании PREVENT амлодипин достоверно отличался от плацебо по влиянию на толщину комплекса интима-медиа (рис. 9), что привело у больных, получавших амлодипин, к достоверно более редким случаям развития нестабильной стенокардии, ХСН, a также к более редко возникающей необходимости в любых операциях по реваксуляризации (рис. 10) (Pitt B. еt al., 2000). В исследовании INSIGHT нифедипин гастроинтестинальная терапевтическая система (ГИТС) по сравнению с диуретиком значительно замедлял развитие атеросклероза по данным триплексного сканирования сонных артерий, а также кальцинирование коронарных артерий (Brown M.J. еt al., 2000). В упомянутом выше исследовании ELSA в группе дигидропиридинового антагониста кальция лацидипина отмечено достоверное замедление прогрессирования атеросклероза сонных артерий и снижение риска инсульта на 37% по сравнению с группой атенолола (Zanchetti A. еt al., 2002).

Амлодипин Плацебо Значение p
Все 12 стенок -0,0126 0,0330 0,007
4 стенки ОСА -0,0456 0,0114 0,001
4 стенки БСА 0,0270 0,0543 0,39
4 стенки ВСА -0,0123 0,0408 0,11

Рис. 9. Действие амлодипина на прогрессирование каротидного атеросклероза у больных с документированной ИБС (PREVENT) (Pitt B. et al., 2000). Прим. ред. — представлены средние значения изменения показателя ТИМ (мм). БСА — бифуркация сонной артерии.

Рис. 10. Влияние амлодипина на прогрессирование каротидного атеросклероза и частоту осложнений (PREVENT) (Pitt B. et al., 2000)

Именно поэтому во 2-й редакции российских (2004 год) и последних европейских рекомендаций (2003 год) по лечению АГ у дигидропиридиновых антагонистов кальция появилось новое показание — заболевание периферических сосудов (Чазова Е.И. и соавт., 2004а).

Антиатеросклеротический эффект выявлен также и у ингибиторов АПФ, но не у всех. Хотя, безусловно, количество закончившихся многоцентровых исследований относительно влияния этого класса препаратов на толщину интимы-медии сонных артерий и прогрессирование атеросклероза значительно меньше по сравнению с антагонистами кальция.

Следовательно, дигидропиридиновые антагонисты кальция длительного действия и ингибиторы АПФ среди антигипертензивных препаратов являются лидерами в замедлении прогрессирования атеросклероза за счет уменьшения толщины интимы-медии сонных артерий и улучшения функции эндотелия. Поэтому они являются препаратами выбора номер один у больных с AГ и заболеваниями сонных и периферических артерий.

Как известно, у пациентов с СД АГ приводит к многократному повышению риска развития как макрососудистых (ИМ, инсульт, ХСН), так и микрососудистых (ангиопатия, ретинопатия, нефропатия) осложнений. Хорошо известно, что таким пациентам необходимо снижать АД до более низких показателей по сравнению с пациентами без СД — ниже 130/80 и ниже 140/90 мм рт. ст. соответственно (Чазова Е.И. и соавт., 2004а). Было обнаружено, что именно ингибиторы АПФ по сравнению с другими классами гипотензивных препаратов обладают дополнительными преимуществами у больных с АГ и СД: они в большей степени снижают риск всех осложнений и замедляют наступление хронической почечной недостаточности (ХПН), т.е. обладают нефропротекторными свойствами (Чазова Е.И. и соавт., 2004а). Назначение ингибиторов АПФ приводит к достоверно более отдаленному наступлению «почечной смерти» (диализ или трансплантация почек) как при диабетической нефропатии, так и при АГ с протеинурией без СД (Беленков Ю.Н. и соавт., 2001). Именно поэтому они показаны всем больным с сочетанием СД и АГ, а также пациентам с АГ и микроальбуминурией без СД.

Удобным клиническим маркером определения повышенного риска сердечно-сосудистых и почечных осложнений у больных с АГ и, особенно АГ в сочетании с СД, является микроальбуминурия (Чазова Е.И. и соавт., 2004а). По степени снижения микроальбуминурии у пациентов с АГ и СД в процессе лечения можно судить о снижении риска развития осложнений. Эффективность ингибиторов АПФ для лечения пациентов с микроальбуминурией обусловлена тем, что ангиотензин II играет ключевую роль в развитии органных поражений при АГ, особенно поражения почек и ХПН. Ангиотензин II оказывает стимулирующее действие на активность симпатической нервной системы, что влечет за собой повышение продукции ангиотензина II почками и активацию РААС, запуск каскада нейрогуморальных и структурно-функциональных изменений, приводящих к развитию протеинурии, клеточной пролиферации, аккумуляции матрикса и, в конечном итоге, к развитию гломерулосклероза (Беленков Ю.Н. и соавт., 2001).

Установлено, что лизиноприл снижает микроальбуминурию на 48% (рис. 11) (Balazsi I., Takacs J., 1999). Кроме того, у больных с АГ и СД лизиноприл обладает рядом дополнительных положительных эффектов на углеводный обмен, в частности снижает уровень гликозилированного гемоглобина (рис. 12), влияет на чувствительность тканей к инсулину (Kawahara J. et al., 1994).

Рис. 11. Защита органов-мишеней (почки) при лечении лизиноприлом (Balazsi I., Takacs J., 1999)
Рис. 12. Динамика уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) у па­циентов с СД 2-го типа на фоне лечения лизиноприлом (Nagy L., 1999)

Дигидропиридиновые антагонисты кальция, как уже упоминалось выше, также обладают ренопротекторными свойствами. При этом, если ингибиторы АПФ действуют преимущественно на эфферент­ные артериолы клубочков почек, дигидропиридины, в том числе и амлодипин, — на афферентные сосуды (Чазова И.Е. и соавт., 2004б). Следовательно, совмест­ное применение ингибиторов АПФ и дигидропиридиновых антагонистов кальция приводит к снижению клубочкового давления и экскреции альбумина, поэтому данная комбинация может быть рекомендована пациентам с диабетической нефропатией.

Еще одной важной проблемой является лечение АГ у пациентов с метаболическим синдромом. Как известно, абдоминальное ожирение — одна из его составных частей, один из независимых факторов риска развития осложнений у пациентов с АГ (Чазова И.Е., Мычка В.Б., 2004; Шевченко О.П. и соавт., 2004). Избыточная масса тела и АГ тесно связаны между собой. Установлено, что у пациентов среднего возраста с избыточной массой тела риск развития АГ выше в 3 раза, а у молодых людей — в 6 раз. По данным Фрамингемского исследования каждые 4,5 кг лишнего веса увеличивают систолическое АД у мужчин на 4,4 мм рт. ст., а у женщин — на 4,2 мм рт. ст. В то же время лечение таких больных вызывает определенные сложности (Чазова И.Е., Мычка В.Б., 2004; Шевченко О.П. и соавт., 2004).

Тем важнее данные исследования TROPHY, в котором было показано, что количество пациентов, у которых удалось добиться нормализации АД, было достоверно больше в группе лизиноприла по сравнению с группой гидрохлоротиазида,несмотря на то, что он использовался в дозах до 50 мг/сут (рис. 13) (Reisin E. et al., 1997). При этом уровень глюкозы в сыворотке крови в группе лизиноприла снижался, а в группе гидрохлоротиазида — повышался. Как известно, нарушения углеводного обмена являются неотъемлемой составной частью метаболического синдрома наряду с абдоминальным ожирением и АГ. Уровень калия в группе лизиноприла практически не изменился, тогда как в группе гидрохлоротиазида он достоверно снизился. Поэтому выявленные свойства лизиноприла делают успешным его применение у пациентов с избыточной массой тела и АГ. Метаболическая нейтральность дигидропиридиновых антагонистов кальция делает комбинацию «ингибитор АПФ плюс дигидропиридиновый антагонист кальция» одной из самых перспективных для лечения больных с AГ u метаболическим синдромом.

Рис. 13. Степень ответа тучных пациентов с АГ в исследовании TROPHY (Reisin E. et al., 1997)

Таким образом, современные подходы к лечению АГ значительно расширяют показания к комбинированной антигипертензивной терапии. С нее рекомендуется начинать лечение, минуя стадию монотерапии, больных со 2-й, а тем более с 3-й степенью АГ. При этом все преимущества имеют рациональные комбинации антигипертензивных средств, в том числе комбинация «ингибитор АПФ плюс дигидропиридиновый антагонист кальция длительного действия». Рациональная комбинированная антигипертензивная терапия позволяет достичь очень хорошего гипотензивного эффекта у максимального количества пациентов, который сочетается с улучшенной переносимостью, безопасностью лечения и усиленными органопротекторными свойствами.

ЛИТЕРАТУРА

    • Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. (2001) Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (Квинаприл и эндотелиальная дисфункция). М., 86 с.
    • Всероссийское научное общество кардиологов (2002) Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия (Приложение): 1–14.
    • Чазова И.Е., Бойцов С.А., Небиеридзе Д.В. (2004а) Основные положения проекта второго пересмотра рекомендаций BHOK пo профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 4: 90–99.
    • Чазова И.Е., Бойцов С.А., Остроумова О.Д. (2004б) Комбинированная терапия больных артериальной гипертонией. Методическое письмо Министерства Здравоохранения Российской Федерации. М., 47 с.
    • Чазова И.Е., Мычка В.Б. (2004) Метаболический синдром. Media Medica, М., 163 с.
    • Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Шевченко А.О. (2004) Метаболический синдром. Реафарм, М., 141 с.
    • Alderman M.H., Cohen H., Roque R., Madhavan S. (1997) Effect of long-acting and short-acting calcium antagonists on cardiovascular outcomes in hypertensive patients. Lancet, 349(9052): 594–598.
    • Bakris G.L., Williams M., Dworkin L., Elliott W.J., Ep­stein M., Toto R., Tuttle K., Douglas J., Hsueh W., Sowers J. (2000) Preserving renal function in adults with hypertension and diabetes: a consensus approach. National Kidney Foundation Hypertension and Diabetes Executive Committees Working Group. Am. J. Kidney Dis., 36(3): 646–661.
    • Balazsi I., Takacs J. (1999) The effect of lisinopril in hypertensive patients with diabetic nephropathy. Diabetologia Hungarica, 7(2): 101–106.
    • Brenner B.M., Cooper M.E., de Zeeuw D., Keane W.F., Mitch W.E., Parving H.H., Remuzzi G., Snapinn S.M., Zhang Z., Shahinfar S.; RENAAL Study Investigators (2001) Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N. Engl. J. Med., 345(12): 861–869.
    • Brilla C.G., Funck R.C., Rupp H. (2000) Lisinopril-mediated regression of myocardial fibrosis in patients with hypertensive heart disease. Circulation, 102(12): 1388–1393 (http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/102/12/1388).
    • Brilla C.G., Janicki J.S., Weber K.T. (1991) Impaired diastolic function and coronary reserve in genetic hypertension. Role of interstitial fibrosis and medial thickening of intramyocardial coronary arteries. Circ. Res., 69(1): 107–115.
    • Brown M.J., Palmer C.R., Castaigne A., de Leeuw P.W., Mancia G., Rosenthal T., Ruilope L.M. (2000) Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet, 356(9227): 366–372.
    • Dahlof B., Pennert K., Hansson L. (1992) Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A metaanalysis of 109 treatment studies. Am. J. Hypertens., 5(2): 95–110.
    • Elliott W.J. (1996) The costs of treating hypertension: what are the long-term realities of cost containment and pharmacoeconomics? Postgrad Med., 99(4): 241–248, 251–252.
    • Hanson L. (1993) Left ventricular hypertrophy. High Blood Pressure, 2 (Suppl. 1): 2–4.
    • Jennings G., Wong J. (1998) Regression of left ventricular hypertrophy in hypertension: changing patterns with successive meta-analyses. J. Hypertens. Suppl., 16(6): S29–34.
    • Kawahara J., Hsieh S.T., Tanaka S. et al. (1994) Effects of lisinopril on lipid peroxidation, cell membrane fatty acids, and insulin sensitivity in essential hypertension with impaired glucose tolerance (abstract). Am. J. Hypertens., 7: A23.
    • Lewis E.J., Hunsicker L.G., Clarke W.R., Berl T., Pohl M.A., Lewis J.B., Ritz E., Atkins R.C., Rohde R., Raz I.; Collaborative Study Group (2001) Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N. Engl. J. Med., 345(12): 851–860.
    • O’Leary D.H., Polak J.F., Kronmal R.A., Manolio T.A., Burke G.L., Wolfson S.K. Jr. (1999) Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults. Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group. N. Engl. J. Med., 340(1): 14–22 (http://content.nejm.org/cgi/content/abstract/340/1/14).
    • Pitt B., Byington R.P., Furberg C.D., Hunninghake D.B., Mancini G.B., Miller M.E., Riley W. (2000) Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators. Circulation, 102(13): 1503–1510 (http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/102/13/1503).
    • Reisin E., Weir M.R., Falkner B., Hutchinson H.G., Anzalone D.A., Tuck M.L. (1997) Lisinopril versus hydrochlorothiazide in obese hypertensive patients: a multicenter placebo-controlled trial. Treatment in Obese Patients With Hypertension (TROPHY) Study Group. Hypertension, 30(1 Pt 1): 140–145 (http://hyper.ahajournals.org/cgi/content/full/30/1/140).
    • Rizzoni D., Muiesan M.L., Porteri E., Castellano M., Zulli R., Bettoni G., Salvetti M., Monteduro C., Agabiti-Rosei E. (1997) Effects of long-term antihypertensive treatment with lisinopril on resistance arteries in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy. J. Hypertens., 15(2): 197–204.
    • Schmieder R.E., Martus P., Klingbeil A. (1996) Reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension. A meta-analysis of randomized double-blind studies. JAMA, 275(19): 1507–1513.
    • Schmieder R.E., Schlaich M.P., Klingbeil A.U., Martus P. (1998) Update on reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension (a meta-analysis of all randomized double-blind studies until December 1996). Nephrol. Dial. Transplant., 13(3): 564–569 (http://ndt.oxfordjournals.org/cgi/reprint/13/3/564).
    • Zanchetti A., Bond M.G., Hennig M., Neiss A., Mancia G., Dal Palu C., Hansson L., Magnani B., Rahn K.H., Reid J.L., Rodicio J., Safar M., Eckes L., Rizzini P.; European Lacidipine Study on Atherosclerosis investigators (2002) Calcium antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA), a randomized, double-blind, long-term trial. Circulation, 106(19): 2422–2427 (http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/106/19/2422).
    >Можливості комбінованої терапії інгібіторами АПФ і дигідропіридиновими антагоністами кальцію

    Остроумова О Д, Шапошник І Й, Ролик Н Л, Полікарпов В О, Дудаєв В О

    Резюме. У статті висвітлюються актуальні питання раціональної комбінованої антигіпертензивної терапії. Переваги такої терапії в різних підгрупах пацієнтів з артеріальною гіпертензією обговорюються на прикладі комбінації інгібітора ангіотензинперетворювального ферменту (лізиноприлу) й антагоніста іонів кальцію групи дигідропіридину (амлодипіну).

    Ключові слова:артеріальна гіпертензія, комбінована антигіпертензивна терапія, лізиноприл, амлодипін, ефективність, безпека, переносимість

    >Potentialities of combined therapy with ace-inhibitors and dihydropyridine calcium-channel antagonists

    Ostroumova O D, Shaposhnik I I, Rolik N L, Polikarpov V A, Dudaev V A

    Summary. Article reflects actual questions on rational combined antihypertensive therapy. Advantages of such a treatment in various subgroups of patients with arterial hypertension are discussed by the example of combined treatment with angiotensin-converting enzyme inhibitor (lisinopril) and dihydropyridine calcium-channel blocker (amlodipine).

    Key words: arterial hypertension, combined antihypertensive treatment, lisinopril, amlodipine, efficacy, safety, tolerability

    Фиксированная комбинация лизиноприла и амлодипина зарегистрирована в 2005 г. в Украине компанией «Рихтер Гедеон рт.» под торговым названием «Экватор». За дополнительной информацией обращайтесь в представительство компании в Украине по адресу:

    01054, Киев, ул. Тургеневская, 17Б

    Тел.: (044) 492-99-11, 492-99-19

    Факс: (044) 492-99-10

    E-mail: [email protected]

    www.richter.com.ua