Эффективность и безопасность новых антикоагулянтов в терапии при острой венозной тромбоэмболии

Венозная тромбоэмболия — распространенная патология, связанная со значительной инвалидизацией и смертностью. Основным видом терапии при этом состоянии принято считать парентеральное применение антикоагулянтов с последующим длительным приемом per osантагонистов витамина К.

В связи с введением на фармацевтический рынок новых антикоагулянтов возникает необходимость оценки рациональности их применения при указанной патологии. В этом плане представляет интерес системный обзор и метаанализ, проведенный группой ученых из Университета Макгила (McGill University), Монреаль, Канада, во главе с доктором Бенджамином Фоксом (Benjamin Fox).

В данный метаанализ вошли рандомизированные контролируемые испытания (РКИ), в которых изучали эффективность и безопасность таких препаратов, как ривароксабан, апиксабан (ингибиторы фактора Ха), дабигатран и ксимелагатран (прямые ингибиторы тромбина).

Как отмечают ученые, ксимелагатран был отозван с рынка в связи с данными о его гепатотоксичности, однако, несмотря на это, было принято решение не исключать этот препарат из обзора.

Поиск литературы осуществляли в базах данных Medline, Embase и Cochrane Library. Критериям включения соответствовали 9 работ с участием более 16 тыс. пациентов, средний возраст которых колебался в пределах 54–60 лет. 4 РКИ были исследованиями 2-й фазы, 5 — исследованиями 3-й фазы со сравнением эффективности с антагонистами витамина К.

Согласно результатам большинства РКИ, наиболее распространенными факторами риска венозной тромбоэмболии были оперативные вмешательства, травмы и острая венозная тромбоэмболия в анамнезе.

Анализ данных по повторной венозной тромбоэмболии и смертности не показал значимых различий между любым из изучаемых новых антикоагулянтов и антагонистами витамина К. Если говорить о серьезных кровотечениях, то они возникали реже в группе прямых ингибиторов тромбина (относительный риск (ОР) 0,68; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,48–0,98) и ингибиторов фактора Ха (ОР 0,59; 95% ДИ 0,40–0,85).

Непрямое сравнение ривароксабана и дабигатрана показало значимые различия в пользу первого препарата по всем изучаемым пунктам — острой венозной тромбоэмболии (ОР 0,78), серьезным кровотечениям (ОР 0,75) и смертности (ОР 0,96).

Доля пациентов, прекративших терапию ривароксабаном, колебалась в пределах 10,7–11,3%. В группе сравнения, среди участников исследования, принимавших антагонисты витамина К, этот показатель находился на уровне 12,3–14,2%. Ученые не выявили существенных межгрупповых различий относительно активности печеночных ферментов, васкулярных событиях или диспепсии.

Применение апиксабана было ассоциировано с повышенной частотой возникновения незначительных кровотечений и увеличением доли пациентов, преждевременно прекративших терапию, в сравнении с антагонистами витамина К (11 и 8%; 13 и 8% соответственно). Существенных межгрупповых различий в уровне печеночных ферментов ученые не выявили.

В группе дабигатрана частота отмены препарата в связи с диспепсией составила 2,9%, что значимо больше, чем в группе антагонистов витамина К, где этот показатель находился на уровне 0,6%. Однако риск возникновения незначительных кровотечений был значимо ниже (ОР 0,71; 95% ДИ 0,59–0,85) в группе дабигатрана.

Сравнение ксимелагатрана с антагонистами витамина К показало значимое повышение частоты отмены препарата в группе прямого ингибитора тромбина в связи с увеличением активности печеночных ферментов (10,2 и 2,2% соответственно). Кроме того, прием этого препарата был связан с увеличением доли пациентов с нежелательными васкулярными событиями (0,8 и 0,08% соответственно).

Поскольку вошедшие в обзор научные работы имели дизайн «non-inferiority», то есть с предположением, что изучаемые препараты «не хуже» антагонистов витамина К, учитывая схожую частоту повторных тромбоэмболий, исследовательская группа заключила, что эффективность новых антикоагулянтов действительно не уступает таковой у антагонистов витамина К.

По мнению ученых, на сегодняшний день остается актуальным проведение РКИ с прямым сравнением новых антикоагулянтов в связи с недостаточным количеством таких данных. Непрямое сравнение ривароксабана и дабигатрана позволяет судить о более высоком риске повторных венозных тромбоэмболий и серьезных кровотечений при применении последнего, однако эти данные требуют подтверждения в дальнейшем в рамках РКИ.

Fox B.D., Kahn S.R., Langleben D. et al. (2012) Efficacy and safety of novel oral anticoagulants for treatment of acute venous thromboembolism: direct and adjusted indirect meta-analysis of randomized controlled trials. BMJ, 345: e7498.

Виталий Безшейко