Украинский Медицинский Журнал
Издательство МОРИОН АПТЕКА online Компендиум Клиническая онкология Работа в медицине и фармации
Украинский Медицинский Журнал
  • Головна
  • Новини
  • Електронна публікація
  • Свіжий номер
  • Архів
  • Автори
  • Фахові заходи
  • Організації
  • Освіта
  • Протоколи та керівництва
  • Інформація про видання
  • Вимоги до авторів
  • Рубрики
    • Академія — дистанційна освіта on-line
    • Актуально
    • Випадок з практики
    • Доказова медицина
    • Історія медицини
    • Клінічні випробування
    • Лікарю-практику
    • Медична етика
    • Медичне право
    • Менеджмент та маркетинг у сфері охорони здоров'я
    • На стику спеціальностей
    • Належна клінічна практика
    • Наукові дискусії
    • Організація охорони здоров'я
    • Оригінальні дослідження
    • Події та коментарі
    • Редакційна інформація
    • Рецензії
    • Стандарти та протоколи
    • Фармакоекономіка
    • Фахові заходи
  • Спеціальності
    • Акушерство та гінекологія
    • Алергологія та пульмонологія
    • Ангіологія
    • Андрология
    • Анестезіологія та інтенсивна терапія
    • Гастроентерологія
    • Генетична та регенеративна медицина
    • Дерматологія та венерологія
    • Електрофізіологія
    • Ендокринологія
    • Епідеміологія
    • Імунологія
    • Інфекційні хвороби
    • Кардіологія, ревматологія
    • Медицина невідкладних станів
    • Медичне право
    • Наркологія
    • Невідкладна допомога
    • Неврологія та психіатрія
    • Нейрохірургія
    • Неонатологія
    • Нефрологія та урологія
    • Онкологія, гематологія
    • Організація охорони здоров'я
    • Ортопедія та травматологія
    • Оториноларингологія
    • Офтальмологія
    • Педіатрія
    • Променева діагностика
    • Профілактична медицина
    • Радіаційна медицина, радіологія
    • Реабілітація
    • Реанімація
    • Сімейна медицина
    • Стоматологія
    • Терапія, загальна практика
    • Фармакоекономіка
    • Фармакологія
    • Флебология
    • Фтизіатрія
    • Фтізіатрія
    • Функціональна діагностика
    • Хірургія
  • Головна
  • Новини
  • Електронна публікація
  • Свіжий номер
  • Архів
  • Автори
  • Фахові заходи
  • Організації
  • Освіта
  • Протоколи та керівництва
  • Інформація про видання
  • Вимоги до авторів
  • Рубрики
    • Академія — дистанційна освіта on-line
    • Актуально
    • Випадок з практики
    • Доказова медицина
    • Історія медицини
    • Клінічні випробування
    • Лікарю-практику
    • Медична етика
    • Медичне право
    • Менеджмент та маркетинг у сфері охорони здоров'я
    • На стику спеціальностей
    • Належна клінічна практика
    • Наукові дискусії
    • Організація охорони здоров'я
    • Оригінальні дослідження
    • Події та коментарі
    • Редакційна інформація
    • Рецензії
    • Стандарти та протоколи
    • Фармакоекономіка
    • Фахові заходи
  • Спеціальності
    • Акушерство та гінекологія
    • Алергологія та пульмонологія
    • Ангіологія
    • Андрология
    • Анестезіологія та інтенсивна терапія
    • Гастроентерологія
    • Генетична та регенеративна медицина
    • Дерматологія та венерологія
    • Електрофізіологія
    • Ендокринологія
    • Епідеміологія
    • Імунологія
    • Інфекційні хвороби
    • Кардіологія, ревматологія
    • Медицина невідкладних станів
    • Медичне право
    • Наркологія
    • Невідкладна допомога
    • Неврологія та психіатрія
    • Нейрохірургія
    • Неонатологія
    • Нефрологія та урологія
    • Онкологія, гематологія
    • Організація охорони здоров'я
    • Ортопедія та травматологія
    • Оториноларингологія
    • Офтальмологія
    • Педіатрія
    • Променева діагностика
    • Профілактична медицина
    • Радіаційна медицина, радіологія
    • Реабілітація
    • Реанімація
    • Сімейна медицина
    • Стоматологія
    • Терапія, загальна практика
    • Фармакоекономіка
    • Фармакологія
    • Флебология
    • Фтизіатрія
    • Фтізіатрія
    • Функціональна діагностика
    • Хірургія
  • Рубрики
  • Спеціальності
  • Академія — дистанційна освіта on-line
  • Актуально
  • Випадок з практики
  • Доказова медицина
  • Історія медицини
  • Клінічні випробування
  • Лікарю-практику
  • Медична етика
  • Медичне право
  • Менеджмент та маркетинг у сфері охорони здоров'я
  • На стику спеціальностей
  • Належна клінічна практика
  • Наукові дискусії
  • Організація охорони здоров'я
  • Оригінальні дослідження
  • Події та коментарі
  • Редакційна інформація
  • Рецензії
  • Стандарти та протоколи
  • Фармакоекономіка
  • Фахові заходи
  • Акушерство та гінекологія
  • Алергологія та пульмонологія
  • Ангіологія
  • Андрология
  • Анестезіологія та інтенсивна терапія
  • Гастроентерологія
  • Генетична та регенеративна медицина
  • Дерматологія та венерологія
  • Електрофізіологія
  • Ендокринологія
  • Епідеміологія
  • Імунологія
  • Інфекційні хвороби
  • Кардіологія, ревматологія
  • Медицина невідкладних станів
  • Медичне право
  • Наркологія
  • Невідкладна допомога
  • Неврологія та психіатрія
  • Нейрохірургія
  • Неонатологія
  • Нефрологія та урологія
  • Онкологія, гематологія
  • Організація охорони здоров'я
  • Ортопедія та травматологія
  • Оториноларингологія
  • Офтальмологія
  • Педіатрія
  • Променева діагностика
  • Профілактична медицина
  • Радіаційна медицина, радіологія
  • Реабілітація
  • Реанімація
  • Сімейна медицина
  • Стоматологія
  • Терапія, загальна практика
  • Фармакоекономіка
  • Фармакологія
  • Флебология
  • Фтизіатрія
  • Фтізіатрія
  • Функціональна діагностика
  • Хірургія
Реклама у номері 6(1) (140) – XI/XII 2020
  • Всі новини
2012-07-23 :
  • Лікарю-практику

Открыты новые механизмы снижения избыточной массы тела

Гордейчик Е. Е.

  • Редакция «Украинского медицинского журнала»

Резюме. Основанные на вмешательстве в работу биологических часов

Физиологические процессы в организме человека и его поведение организованы в 24-часовой цикл. Циркадные ритмы характерны практически для всех организмов и, предположительно, представляют собой эволюционное преимущество. Так, человек физиологически приспособлен для активности и приема пищи на протяжении дневного времени и для голодания и восстановления сил — на протяжении ночи.

Циркадные ритмы являются эндогенными, устойчивыми к изменениям окружающей среды или поведения на протяжении дня и ночи. Силу циркадных ритмов наилучше всего демонстрирует тот пример, когда поведение человека следует «ошибочному» времени в соответствии с внутренними часами. К примеру, при смене часового пояса человек вынужден есть и спать в несвойственное время циркадной фазы, что часто вызывает тошноту и чувство усталости. У лиц, работающих ночью, практически всегда выявляют симптомы хронического нарушения циркадного ритма, которые могут включать бессонницу, болезни сердечно-сосудистой системы, артериальную гипертензию и сахарный диабет (Suwazono Y. et al., 2008). Тем не менее ряд недавних исследований показывает, что синтетические агенты могут изменять циркадные ритмы (Solt L.A. et al., 2012).

У млекопитающих центральный водитель суточного ритма расположен в супрахиазменных ядрах гипоталамуса, ответственных за большинство циркадных ритмов в физиологических процессах и поведении. Молекулярные часы этой структуры вовлечены в последовательность событий, формирующих транскрипционно-трансляционный механизм обратной связи (механизм, в котором трансляция белка ингибирует при помощи прямых или непрямых механизмов транскрипцию гена, кодирующего данный белок). Эта последовательность событий продолжительностью приблизительно 24 ч включает колебание экспрессии ключевых белков, таких как CLOCK, BMAL1, PER, CRY и NPAS2. Существуют 2 ядерных рецептора, известные как REV-ERB-α и REV-ERB-β, помогающие регулировать колебания BMAL1 и CLOCK, тем самым модулируя циркадную ритмику. Периферические клетки и ткани содержат те же самые молекулярные часы и периферические ритмы и обычно согласованы с центральным водителем ритма через неспецифические нервные, гуморальные и температурно-зависимые влияния. Как эта синхронизация работает в организме, до конца не выяснено.

Циркадные метаболические ритмы являются одними из наиболее важных для млекопитающих. В вышеприведенном исследовании L.A. Solt и соавторов (2012) показано, что связывание REV-ERB лигандами приводит к изменению экспрессии генов, регулирующих обмен липидов и глюкозы, а блокирование REV-ERB вызывает гипергликемию. Исходя их этого, исследователи разработали компоненты под кодовыми названиями SR9009 и SR9011 (оба — синтетические антагонисты REV-ERB-α и REV-ERB-β). Результаты были подобны для SR9009 и SR9011. В большой серии экспериментов in vitro показано, что данные антагонисты влияют на молекулярные часы (через ингибирование экспрессии BMAL1) и уменьшают амплитуду циркадно-ритмических колебаний в супрахиазменных эксплантах и фибробластах. Перинатальные инъекции этих антагонистов мышам во время темноты сильно угнетали локомоторную активность на протяжении биологической ночи, когда мыши в норме должны быть активны (оба антагониста выявлены в крови и мозгу после инъекции). Исследователи также обнаружили четкое изменение амплитуды и фаз циркадных ритмов в различных механизмах обратной регуляции транскрипции-трансляции в гипоталамусе. Авторы заметили, что эффект SR9009 и SR9011 в отношении локомоторной активности и функций молекулярных часов гипоталамуса были сильно смягчены, если мыши находились в нормальных условиях дня и ночи, что дало возможность предположить, что солнечный свет нивелирует либо оказывает влияние на эффект введенных средств.

Что самое интересное, исследователи показали, что антагонисты способны снижать массу тела мышей в результате уменьшения жировых отложений (впоследствии это было подтверждено в исследовании с применением плацебо). В процессе исследования авторы вводили инъекции антагонистов страдающим ожирением мышам на протяжении 12 дней. Это привело к снижению массы тела на 60% по сравнению с мышами, получавшими плацебо, уменьшению жировой ткани и улучшению метаболического профиля, включая снижение уровня триглицеридов в плазме крови, общего холестерина, неэстерифицированных жирных кислот, глюкозы и инсулина. Также зафиксировано снижение уровня лептина (гормон, который вырабатывается в жировой ткани и, воздействуя на структуры гипоталамуса, вызывает чувство насыщения) на 80%. В дальнейшем обнаружено, что инъекции синтетических REV-ERB-антагонистов уменьшают уровень триглицеридов и общего холестерина даже у мышей с нормальной либо сниженной массой тела. Снижение массы тела, вероятно, достигалось путем увеличения базального метаболизма, при этом имело место даже с учетом того, что активность мышей снизилась на 15%, а потребление пищи выросло на 10%.

Впоследствии авторы определили экспрессию молекулярных часов и метаболических генов отдельно в мышцах, печени и белой жировой ткани после однократной инъекции синтетических REV-ERB-α- и REV-ERB-β-антагонистов. Они выявили эффект снижения уровня экспрессии липогенных генов в печени и повышения уровня ферментов, ответственных за окисление глюкозы и жирных кислот, и транспорта жирных кислот в мышечную ткань. В белой жировой ткани экспрессия генов, вовлеченных в накоп­ление жиров, была сравнительно низка. Эти результаты согласуются с супрессией синтеза жиров, холестерина и желчных кислот в печени, повышением окисления глюкозы и жирных кислот в скелетной мускулатуре и снижением синтеза триглицеридов в белой жировой ткани.

Фактически, авторы предложили ясную модель фармакологической регуляции избыточной массы тела с использованием субстанций, влияющих на циркадный ритм. Физиологический эффект предполагает захватывающие потенциалы использования этих субстанций у человека, хотя на сегодняшний день остается много нерешенных вопросов. Прежде всего, динамика фармакоэффекта в разных тканях, вероятно, будет нелинейной. Также важно определить — будут ли получены такие же или различные эффекты при инъекциях в различное время дня и ночи. Помимо этого, практически нет данных о влиянии препаратов при нарушениях циркадного ритма при ночной работе или смене часовых поясов во время авиапутешествия. Кроме того, мыши — ночные животные, в то время как человек проявляет дневную активность, поэтому, предположительно, REV-ERB-α и REV-ERB-β могут оказывать различное действие на них. Остается открытым и вопрос о побочных эффектах. Так, отмечено, что у мышей введение синтетических антагонистов снизило ночную активность, поэтому непонятно, каких побочных эффектов применения подобных препаратов можно ожидать у человека. Наконец, неизвестны механизмы передачи сигналов от центральных молекулярных часов к периферическим тканям.

  • Solt L.A., Wang Y., Banerjee S. et al. (2012) Regulation of circadian behaviour and metabolism by synthetic REV-ERB agonists. Nature, 485(7396): 62–68.
  • Suwazono Y., Dochi M., Sakata K. et al. (2008) A longitudinal study on the effect of shift work on weight gain in male Japanese workers. Obesity (Silver Spring), 16(8): 1887–1893.

Евгений Гордейчик

Коментарі
Без коментарів » Додати свій
Залишити коментар

Якщо ви помітили помилку, виділіть текст з помилкою і натисніть Ctrl + Enter, щоб повідомити про це.
Ключові слова:
гіпоталамус, избыточная масса тела, метаболический профиль, молекулярные часы, холестерин, циркадные ритмы
Перегляди: 407
Украинский медицинский журнал

Видавництво «Моріон»
Редакція і видавництво: 02140, г. Київ, просп. Бажана 10А
Тел : +380 (44) 585-97-10

Спеціалізоване медичне онлайн-видання для лікарів, молодих фармацевтів, студентів медичних і фармацевтичних вишів.
Обмеження відповідальності

Издательство МОРИОНmorion.ua АПТЕКА onlineapteka.ua Компендиум — справочник лекарств №1compendium.com.ua