Модификация стратегии лечения артериальной гипертензии в контексте результатов доказательной медицины

1 березня 2010
4112
Резюме

Обзор посвящен обсуждению некоторых аспектов современной стратегии терапии пациентов с артериальной гипертензией. Рассматриваются вопросы инициального выбора антигипертензивного лекарственного средства и перспективы раннего применения фиксированных и нефиксированных комбинаций.

Кардиоваскулярные заболевания сохраняют свои позиции как ведущая причина заболеваемости и смертности в большинстве стран мира (Bonow R.O. et al., 2002; Kubo M. et al., 2003; Graham I. et al., 2007). При этом многие из них, такие как артериальная гипертензия (АГ), выступают в роли кондукторов, опосредующих влияние различных факторов риска в отношении ближайших и отдаленных исходов (Lewington S. et al., 2002; Hart R.G., Pearce L.A., 2009). В этой связи чрезвычайно важно достичь не только целевого уровня артериального давления (АД), но и улучшения клинических исходов у пациентов с АГ (Yusuf S. et al., 2000; Dahlöf B. et al., 2005; Staessen J.A. et al., 2005). Постулировалось, что многофакторное и разнонаправленное влияние различных стратегий лечения АГ, позволяющих контролировать продвижение пациента по кардиоваскулярному континууму, являются залогом успешных превенционных мероприятий (Arguedas J.A. et al., 2009). Иллюстрацией этого положения является представление о том, что именно адекватный контроль за уровнем АД может способствовать редукции риска ишемического инсульта, новых случаев ишемической болезни сердца (ИБС), сердечной недостаточности и сахарного диабета (Dzau V.J. et al., 2006; Verdecchia P. et al., 2009).

Тем не менее, к настоящему времени очень многие стратегии лечения, являясь рекомендованными для проведения программ вторичной превенции у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском, не продемонстрировали ожидаемого благоприятного влияния в отношении редукции риска в селективных когортах больных (Mancia G. et al., 2007). Напротив, хроническая блокада ренин- ангиотензиновой системы (РАС) способствовала достоверному и значительному снижению частоты возникновения новых случаев и минимизации риска прогрессирования уже выявленного сахарного диабета, ИБС, хронического заболевания почек, недиабетической нефропатии, сердечной недостаточности, что рассматривалось как потенциальная возможность улучшения клинических исходов в когорте пациентов с АГ при оценке композитной твердой клинической конечной точки (Messerli F.H. et al., 2009). В целом РАС, играя важную роль в поддержании гомеостаза, водно- солевого равновесия, выступала в роли кондуктора, опосредующего клиническую реализацию связанных друг с другом факторов риска и разнообразных поражений органов- мишеней (Brown N.J., Vaughan D.E., 1998; Messerli F.H. et al., 2008). В этой связи роль блокаторов РАС в лечении АГ и превенции возникновения ее осложнений становилась чрезвычайно актуальной.

На протяжении последних десяти лет ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) привлекали внимание исследователей своей высокой эффективностью и благоприятным профилем переносимости, что создавало предпосылки для широкого внедрения этого класса антигипертензивных препаратов в клиническую практику. В последующем в основном благодаря двум рандомизированным клиническим испытаниям (РКИ) ANBP2 (Second Australian National Blood Pressure Study) и ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), результаты которых для ИАПФ оказались прямо противоположными, было показано, что доказательства клинической результативности любой антигипертензивной стратегии должны основываться на анализе влияния на твердые конечные точки (hard end points) (ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group, 2002; Pickering T.G. et al., 2003), однако возможности влияния блокаторов РАС на них были переоценены, когда появились сведения, касающиеся нелинейного взаимоотношения антигипертензивного потенциала лекарственных средств и их органопротекторных качеств (Mancia G. et al., 2007). Так, в ряде проведенных метаанализов J.A. Staessen и соавторы (2001; 2003) установили, что превентивное влияние антигипертензивной терапии в отношении возникновения клинически значимых поражений органов-мишеней является атрибутом снижения системного АД. В последующем, в РКИ BPLTTC (Turnbull F.; Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration, 2003) и метаанализе J.A. Staessen и соавторов (2005) установлено, что ИАПФ не отличаются от других антигипертензивных лекарственных средств (прежде всего блокаторов медленных кальциевых каналов (антагонистов ионов кальция) — БМКК) по способности редуцировать величину кардиоваскулярного риска. В то же время в ряде селективных популяций (сахарный диабет, хроническое заболевание почек) пациентов ИАПФ сохраняют лидирующие позиции. Вместе с тем, результаты BPLTTC показали, что по способности реверсировать риск возникновения инсульта и предотвращать возникновение любых кардиоваскулярных событий ИАПФ сопоставимы с БММК (Turnbull F. et al.; Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration, 2007).

В то же время желание продемонстрировать успешность стратегии, основанной на применении комбинации блокатора РАС (ИАПФ) и отличного от диуретика антигипертензивного лекарственного средства (чаще всего блокатора БМКК) обычно основывается на результатах РКИ EUROPA (EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) и антигипертензивной ветви (Blood Pressure-Lowering Arm — BPLA) испытания ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) (Fox K.M. et al.; 2003; Dahlöf B. et al., 2005). Так, РКИ EUROPA показало существование достоверных (20%) различий между ИАПФ и плацебо у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском в отношении реверсии частоты возникновения комбинированной конечной точки, включающей кардиоваскулярную смерть, нефатальный инфаркт миокарда и успешную реанимационную процедуру.

В результате проведения испытания ASCOT установлено, что стратегия, основанная на использовании БМКК (фактически комбинация БМКК амлодипина и ИАПФ периндоприла), является более эффективной, чем блокатор бета- адренорецепторов (ББА) атенолол и тиазидоподобный диуретик по способности снижать общую (редукция относительного риска (ОР)=11%; p<0,025) и кардиоваскулярную смертность (редукция ОР=24%; p=0,001), риск возникновения инсульта (редукция ОР=23%; p<0,0003) и новых случаев сахарного диабета (редукция ОР=30%; p<0,0001), а также общее количество кардиоваскулярных событий и суммарную потребность в кардиоваскулярных процедурах (редукция ОР=16%; p<0,0001). Объединение баз данных обоих проектов с использованием такой же первичной твердой клинической конечной точки как и в РКИ EUROPA, привело к появлению следующих результатов. Комбинация ИАПФ + БМКК по сравнению с применением БМКК + плацебо способствовала 35% редукции ОР возникновения первичной твердой клинической конечной точки и 46% редукции ОР общей смерти (Zanchetti A. et al., 2009).

Фактически результаты завершенных специально спланированных РКИ и ряда метаанализов показали, что ИАПФ превосходят БМКК по способности предотвращать возникновение кардиоваскулярных событий, в основном новые случаи ИБС, тогда как БМКК лучше превентируют возникновение инсульта у пациентов с высоким риском (Verdecchia P. et al., 2005; Goldstein L.B., Hankey G.J., 2006). Абстрагируясь от дискутабельного вопроса о вкладе органопротекторных качеств каждого из вышеуказанных классов антигипертензивных средств в реализацию их терапевтического потенциала у пациентов с АГ, можно заключить, что комбинация ИАПФ и БМКК выглядит достаточно перспективной даже с точки зрения достижения более эффективного контроля за уровнем АД [1]. Основным аргументом в пользу более широкого применения фиксированных и нефиксированных комбинаций этих лекарственных средств являются, прежде всего, доказательства их благоприятного влияния в отношении выживаемости пациентов с АГ, основанные на анализе более чем 28 РКИ и 4 метаанализов (Kaplan N.M., 2005). Эта точка зрения нашла воплощение в новой редакции клинических рекомендаций Европейского кардиологического общества (European Society of Cardiology — ESC) (Mancia G. et al., 2007) и ряда кардиологических ассоциаций, таких как British Hypertension Society, Canadian Cardiology Society, National Institute of Clinical Excellence (National Institute of Clinical Excellence (NICE), 2004; Williams B. et al., 2004). Вместе с тем обновленные соглашения по профилактике и лечению АГ фактически коснулись лишь точки зрения на преимущественное использование тех или иных стратегий терапии. Так, в соответствии с протоколом АВ/CD (А — ACE inhibitor/angiotensin receptor antagonist [ИАПФ/антагонист рецепторов к ангиотензину- 2 (АРА)]; В — beta-adrenoblocker [ББА]; C — calcium channel blocker [БМКК]; D — diuretic [диуретик]) British Hypertension Society (Williams B. et al., 2004), выбор инициального антигипертензивного препарата определяется, в частности, не только рассчитанной величиной кардиоваскулярного риска, но и возрастом пациентов, а также их расой. В 2005 г. новая версия этого документа уже не рассматривала ББА как предпочтительные средства для инициального лечения АГ у лиц молодого возраста (рис. 1).

Это утверждение основано на том факте, что доказательства эффективности стратегии CD (calcium channel blocker/diuretic [БМКК/диуретик]) представлены только для пациентов в возрасте старше 55 лет. В этой связи в рекомендациях Европейского кардиологического общества 2007 г. перечень антигипертензивных лекарственных средств не подвергся модификации, хотя присутствуют предложения экспертов о применении некоторых препаратов (в основном это касается ББА и тиазидовых диуретиков) на этапе инициального выбора исключительно по принудительным показаниям (табл. 1) (Mancia G. et al., 2007). Аналогичный подход используется и в рекомендациях Canadian Cardiology Society и NICE.

Таблица 1. Принудительные показания для выбора инициального антигипертензивного лекарственного средства в соответствии с рекомендациями Европейского кардиологического общества 2007 г.

Антигипертензивные лекарственные средства

Принудительные показания

Тиазидовые диуретики

Изолированная систолическая АГ

АГ у пациентов пожилого и старческого возраста

АГ у лиц негроидной расы

ББА

Стенокардия напряжения

Инфаркт миокарда в анамнезе

Сердечная недостаточность

Тахиаритмии

Глаукома

Беременность

БМКК (дигидропиридиновые производные)

АГ у пациентов пожилого и старческого возраста

Стенокардия напряжения

Гипертрофия левого желудочка (ЛЖ)

Документированный атеросклероз сонных и/или коронарных артерий

Беременность

АГ у лиц негроидной расы

БМКК (недигидропиридиновые производные)

Стенокардия напряжения

Суправентрикулярная тахикардия

Документированный атеросклероз сонных и/или коронарных артерий

Петлевые диуретики

Сердечная недостаточность

Конечные стадии хронического заболевания почек

Антагонисты альдостерона

Инфаркт миокарда в анамнезе

Сердечная недостаточность

ИАПФ

Сердечная недостаточность

Дисфункция ЛЖ

Инфаркт миокарда в анамнезе

Диабетическая нефропатия

Недиабетическая нефропатия

Гипертрофия ЛЖ

Протеинурия/альбуминурия

Документированный атеросклероз сонных и/или коронарных артерий

Фибрилляция предсердий

Метаболический синдром

АРА

Сердечная недостаточность

Инфаркт миокарда в анамнезе

Диабетическая нефропатия

Протеинурия/альбуминурия

Гипертрофия ЛЖ

Фибрилляция предсердий

Метаболический синдром

Персистирующий ИАПФ-индуцированный кашель

Поскольку современные представления об эффективности лечения АГ отдают предпочтение достижению и поддерживанию целевого уровня АД перед органопротекторными качествами антигипертензивных лекарственных средств, использование эффективных комбинаций рассматривается как один из наиболее действенных методов контроля над величиной кардиоваскулярного риска. Кроме того, постулируется, что выбор между монотерапией или использованием комбинации антигипертензивных лекарственных средств может быть основан на субъективном мнении врача, а также определяется рассчитанной величиной риска возникновения сердечно-сосудистых событий, вероятностью достижения целевого уровня АД и исходной тяжестью АГ. Соответственно несколько изменился подход к использованию комбинаций антигипертензивных лекарственных средств в сторону декларативного утверждения о существовании более или менее оптимальных их сочетаний. Так, комбинация ИАПФ и БМКК представляется не только оправданной, но и оптимальной исходя из возможного синергичного влияния на твердые клинические конечные точки. Вместе с тем, с формальной точки зрения, иные комбинации лекарственных средств, в принципе, являются возможными, хотя и не предпочтительными (preferred combination) (рис. 2). Тем не менее, существует достаточно радикальный взгляд на этот вопрос, основанный скорее на интуитивных побудительных мотивах и демонстрирующий желание ограничить выбор врача более скромным списком антигипертензивных лекарственных средств, комбинирование которых может дать желаемый клинический результат (рис. 3).

Необходимо принять во внимание, что оригинальный подход является менее жестким и в большей степени основан на данных доказательной медицины. Причем речь идет не об оптимальных комбинациях, а о предпочтительных сочетаниях антигипертензивных лекарственных средств. Кроме того, выбор врача часто определяется и другими причинами, иногда имеющими не менее важное значение, чем вышеизложенные. Так, фиксированные комбинации антигипертензивных лекарственных средств в основном демонстрируют ожидаемую эффективность у пациентов с преимущественно мягкой или умеренной АГ, имеющих высокую комплаентность и низкую ожидаемую частоту возникновения нежелательных побочных эффектов. Чаще всего подобные назначения наиболее популярны в амбулаторной практике. С другой стороны, несмотря на тот факт, что нефиксированные комбинации более действенны в плане достижения целевого уровня АД, они требуют серьезных комплаентных усилий как со стороны врача, так и со стороны пациента. В этом смысле рекомендации Европейского кардиологического общества 2007 г., заостряющие внимание врача на так называемых предпочтительных лекарственных средствах (preferred drugs), значительно расширяют возможность выбора и создание наиболее оптимальных комбинаций сообразно клинической ситуации (табл. 2).

 

Таблица 2. Критерии выбора антигипертензивных лекарственных средств в соответствии с рекомендациями Европейского кардиологического общества 2007 г.

Критерии

Классы лекарственных средств

Субклинические поражения органов-мишеней

 

Гипертрофия ЛЖ

ИАПФ, БМКК, АРА

Асимптомный атеросклероз

БМКК, ИАПФ

Микроальбуминурия

ИАПФ, АРА

Ренальная дисфункция

ИАПФ, АРА

Клинические события

 

Инсульт в анамнезе

Любое антигипертензивное лекарственное средство

Инфаркт миокарда в анамнезе

ББА, ИАПФ, АРА

Стенокардия напряжения

ББА, БМКК

Сердечная недостаточность

Диуретики, ББА, ИАПФ, АРА, антагонисты альдостерона

Фибрилляция предсердий:

 

Персистирующая форма

АРА, ИАПФ

Постоянная форма

ББА, недигидропиридиновые БМКК

Терминальная почечная дисфункция/протеинурия

ИАПФ, АРА, петлевой диуретик

Облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей

БМКК

Клинические состояния

 

Изолированная систолическая АГ

Диуретик, БМКК

Метаболический синдром

ИАПФ, АРА, БМКК

Сахарный диабет

ИАПФ, АРА

Беременность

БМКК, метилдопа, ББА

Представители черной расы

Диуретик, БМКК

В заключение необходимо отметить, что ИАПФ и БМКК, демонстрирующие наиболее широкие возможности для модулирования кардиоваскулярного риска у пациентов с принудительными показаниями к их назначению, продолжают рассматриваться как предпочтительные лекарственные средства для инициального выбора антигипертензивного лекарственного средства, а их комбинация, вероятно, отличается клинически значимым синергизмом действия.

Адрес для переписки:
Березин Александр Евгеньевич
69121, Запорожье, а/я 6323
Запорожский государственный медицинский университет, кафедра внутренних болезней № 2

______________________

 [1] В Украине зарегистрирован комбинированный антигипертензивный препарат Экватор («Gedeon Richter»), содержащий два активных компонента: лизиноприл (ИАПФ) и амлодипин (БМКК, производное дигидропиридина) (http://www.compendium.com.ua/info/169242/gedeon-richter/ekvator).

Ссылки

Модифікація стратегії лікування артеріальної гіпертензії в контексті результатів доказової медицини

Березін Олександр Євгенійович, Березін Олександр Євгенійович

Резюме. Огляд присвячено обговоренню деяких аспектів сучасної стратегії терапії пацієнтів із артеріальною гіпертензією. Розглядаються питання ініціального вибору антигіпертензивного лікарського засобу та перспективи раннього застосування фіксованих і нефіксованих комбінацій.

Ключові слова:артеріальна гіпертензія, лікування, препарати першої лінії, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, блокатори повільних кальцієвих каналів

Modification of the arterial hypertension treatment strategy in the context of the evidence-based medicine data

Berezin Alexander E, Berezin Alexander E

Summary. Review is dedicated to consideration of some aspects of arterial hypertension treatment. Some questions toward the initial choice of antihypertensives and perspectives of an early application of both fixed and non-fixed combinations are discussed.

Key words: arterial hypertension, treatment, first-line therapy, ACE inhibitors, calcium channel blockers