Эффективность и безопасность раннего применения ингибитора If-каналов ивабрадина у больных с острым Q-инфарктом миокарда с синусовой тахикардией на фоне терапии блокаторами β-адренорецепторов

28 лютого 2012
3276
Резюме

Частота сердечных сокращений (ЧСС) является независимым фактором риска смерти и сердечной недостаточности у пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ). Блокаторы β-адренорецепторов являются препаратами первого ряда, однако для их титрования требуется некоторое время, а побочные эффекты могут ограничивать применение препарата в необходимой дозе. Ивабрадин может служить альтернативным средством для замедления ЧСС во время подбора дозы блокаторов β-адренорецепторов.
В исследование включено 80 пациентов с Q-ОИМ и ЧСС ≥80 уд./мин, которые начали применение блокаторов β-адренорецепторов: 40 пациентов дополнительно к стандартной терапии получали ивабрадин в дозе 5 мг каждые 12 ч, а 40 — составили группу контроля. Дозу ивабрадина повышали до 7,5 мг каждые 12 ч, если ЧСС сохранялась на уровне >70 уд./мин через 24 ч от начала лечения. У 69 (86,3%) больных диагностировали передний ОИМ, у 55 (68,8%) — наблюдали симптомы острой сердечной недостаточности (Killip II). Исследуемая и контрольная группы не различались по основным клинико-анамнестическим характеристикам, локализации и величине ОИМ, частоте проведения реперфузии и базисной терапии. Стандартное двухмерное эхокардиографическое исследование, М-режим, спектральное, цветное и тканевое доплеровские исследования проведены у всех больных.
Применение ивабрадина у пациентов с Q-ОИМ было безопасным, препарат хорошо переносился. Ивабрадин достоверно снижал ЧСС через 24 ч (p<0,05) и позволял удерживать ЧСС на 7–10 уд./мин ниже, чем в группе контроля, в течение всего периода наблюдения. Добавление ивабрадина к стандартной терапии приводило к улучшению систолической (без влияния на размер левого желудочка) и диастолической функции левого желудочка и предупреждало увеличение левого предсердия. Лечение ивабрадином ассоциировалось с более быстрым регрессом симптоматики острой сердечной недостаточности и меньшим количеством внутригоспитальных осложнений

Введение

Острая ишемия миокарда в результате тромботической окклюзии коронарной артерии приводит к резкому несоответствию между потребностью миокарда в кислороде и возможностью его доставки, следствием чего является развитие некроза миокарда. Возникающее в результате нарушение сократительной функции сердца сопровождается неадекватной перфузией периферических тканей. Для компенсации развившихся локальных и системных нарушений кровообращения включается целый ряд регуляторных механизмов, одним из которых является повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС). Не вызывает сомнений связь между ЧСС и клиническим состоянием пациента, а также прогнозом у пациентов с острыми коронарными синдромами (ОКС). В ряде исследований показано, что повышение ЧСС >80 уд./мин при остром инфаркте миокарда (ОИМ) ассоциируется с высоким риском смерти в течение госпитального периода заболевания, а также является независимым фактором риска смерти и развития сердечной недостаточности при длительном наблюдении (Hjalmarson A. et al., 1990; Lee K.L. et al., 1995; Zuanetti G. et al., 1998).

В то же время возможности медикаментозной коррекции ЧСС у больных с ОКС весьма ограничены. С этой целью применяют только блокаторы β- адренорецепторов и (условно) недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (применение последних оправдано только у больных с ОКС без стойкой элевации сегмента ST и при отсутствии сердечной недостаточности). К сожалению, не всегда удается достичь адекватного контроля ЧСС при применении блокаторов β- адренорецепторов, а дозы этих препаратов редко удается привести в соответствие с рекомендуемыми. Зачастую это связано с развитием или настороженностью в отношении развития побочных эффектов — блокад, гипотензии, прогрессирования острой левожелудочковой недостаточности (ОЛЖН), бронхоспазма, коронарной вазоконстрикции и др. (Chen J. et al., 2001; Chen Z.M. et al., 2005). Амиодарон и дигоксин также не могут рассматриваться в качестве альтернативы блокаторов β- адренорецепторов в связи со слабостью хронотропного действия, длительностью его достижения и высокой вероятностью развития побочных эффектов.

Ивабрадин — первый препарат группы ингибиторов ионных токов If избирательного и специфического действия (Thollon C. et al., 1994; Bois P. et al., 1996). Он селективно влияет на работу синусового узла, что сопровождается замедлением ЧСС, без изменения уровня артериального давления (АД). При этом ивабрадин не оказывает воздействия на трансмембранные токи К+ и Na+ в кардиомиоцитах, клетках проводящей системы сердца, а также на длительность интервалов P–Q, Q–T, комплекса QRS, что снижает вероятность развития осложнений и определяет перспективность применения препарата у больных с ОИМ. Цель нашего исследования — изучение безопасности и эффективности применения ивабрадина у пациентов с ОИМ, у которых, несмотря на применение блокаторов β- адренорецепторов, сохранялась синусовая тахикардия.

Объект и методы исследования

В исследование включали пациентов в возрасте от 30 до 75 лет с Q-ОИМ в сроки от 36 до 72 ч от момента развития симп­томатики, синусовым ритмом с ЧСС ≥80 уд./мин в покое, получавших в течение >36 ч рекомендованную антиангинальную и антитромботическую терапию, включавшую блокаторы β- адренорецепторов в максимально переносимых дозах или без применения блокаторов β- адренорецепторов при наличии противопоказаний. Диагноз ОИМ устанавливали на основании данных клинического, электрокардиографического (ЭКГ) и биохимического обследований согласно современным рекомендациям (Коваленко В.М. та співавт., 2007; Thygesen K. et al., 2007).

Не включали в исследование больных в состоянии кардиогенного шока (Killip III–IV), со стойкой артериальной гипотензией (систолическое АД <90 мм рт. ст.), сердечной недостаточностью ІІІ стадии, выраженными нарушениями сердечного ритма и проводимости, синдромом удлиненного интервала Q–T, а также участвующих в других клинических исследованиях. К критериям исключения также относились уровень гемоглобина <100 г/л, выраженные электролитные нарушения, уровень креатинина >200 мкмоль/л, повышение уровня аланин- (АлАТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АсАТ) в >3 раза выше нормы, острое нарушение мозгового кровообращения, применение антиаритмических препаратов 1-й группы и сильных ингибиторов цитохрома Р450, а также отказ пациента.

В исследование включено 80 больных с ОИМ в возрасте 39–72 года, поступивших в отдел реанимации и интенсивной терапии Национального научного центра «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» с декабря 2005 по сентябрь 2010 г. Исходная клинико-анамнестическая характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Таблица 1. Клинико-анамнестическая характеристика обследованных больных, n (%)
Показатель Группа ивабрадина (n=40) Группа контроля (n=40)
Возраст, лет 60,8±1,2 59,9±1,1
Мужской пол 34 (85) 34 (85)
Артериальная гипертензия 29 (73) 32 (80)
Сахарный диабет 10 (25) 8 (20)
Инфаркт миокарда (ИМ) в анамнезе 15 (38) 13 (33)
Хроническая сердечная недостаточность ФК III NYHA* 5 (13) 6 (15)
Курение 19 (48) 18 (45)
Хроническая обструктивная болезнь легких в анамнезе 12 (30) 14 (35)
*New York Heart Association.

В исследование были включены больные категории высокого риска развития осложнений. Об этом свидетельствует значительная доля пациентов с сопутствующей артериальной гипертензией — 61 (76,3%), сахарным диабетом — 18 (22,5%), признаками застойной сердечной недостаточности ФК III NYHA — 11 (13,8%), а также бронхолегочной патологией — 26 (32,5%). Все эти состояния и сопутствующие заболевания напрямую либо через дисбаланс регуляторных механизмов способствуют повышению ЧСС, которая являлась основным критерием отбора больных для данного исследования. Значимых различий клинико-анамнестических характеристик между группами не выявлено.

Среднее время от развития симптоматики заболевания до госпитализации в стационар составило 12,1±1,7 ч и не отличалось в обеих группах. Включение пациентов в исследование проводилось в среднем через 41,1±2,1 ч от начала заболевания. Выбранным критериям включения/исключения в основном соответствовали больные с передней локализацией ИМ (69 (86,3%)). Отмечена очень высокая доля (55 (68,8%)) пациентов с клиническими признаками острой сердечной недостаточности (ОЛЖН Killip II). По данным литературы, эта категория больных характеризуется высоким уровнем летальности и развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий как в течение госпитального периода заболевания, так и после выписки из стационара (Wu A.H. et al., 2002; Hasdai D. et al., 2003; Steg P.G. et al., 2004). Исходная клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 2.

Таблица 2. Клиническая характеристика пациентов на момент госпитализации в стационар
Показатель Группа ивабрадина (n=40) Группа контроля (n=40)
Локализация ИМ, n (%)- передняя- задняя 35 (88)5 (13) 34 (85)6 (15)
Время от начала ОИМ до госпитализации, ч 12,3±1,1 11,9±2,1
Время от начала ОИМ до включения в исследование, ч 42,8±2,5 39,0±2,5
ЧСС, уд./мин 88,6±4,4 85,3±5,1
Систолическое АД, мм рт. ст. 118,3±5,7 121,2±6,9
Симптоматика ОЛЖН, n (%) 28 (70) 27 (68)

Всем больным проведено лечение, соответствующее дейстующим рекомендациям (табл. 3) (Коваленко М. та співавт., 2007; Antman E.M. et al., 2008; van de Werf F., 2008).

Таблица 3. Базисная терапия участников исследования, n (%)
Терапевтические меры Группа ивабрадина (n=40) Группа контроля (n=40)
Реваскуляризационные процедуры
– тромболитическая
терапия
8 (20) 10 (25)
– перкутанная
транслюминальная коронарная ангиопластика (ПТКА) со стентированием
17 (43) 14 (35)
Блокаторы ß-адренорецепторов 39 (98) 40 (100)
Ингибиторы
ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)
36 (90) 37 (93)
Ингибиторы альдостерона 21 (52,5) 22 (55)
Ацетилсалициловая
кислота
38 (95) 39 (97,5)
Тиенопиридины 24 (60) 22 (55)
Статины 39 (98) 40 (100)

Реперфузионная терапия проведена всем пациентам, у которых на момент поступления в стационар сохранялись соответствующие показания. В нашем исследовании (в связи с относительно ранней госпитализацией) таких больных было 49 (61,3%) из общего количества пациентов, включенных в исследование. Преимущественным методом реперфузии было проведение ПТКА со стентированием инфарктзависимой коронарной артерии (63,3% в структуре реперфузионных вмешательств). Только 1 (1,3%) пациенту из исследуемой группы не назначали блокаторы β- адренорецепторов в связи с сопутствующей бронхиальной астмой. В большинстве случаев применяли ингибиторы АПФ, статины, нитраты и ацетилсалициловую кислоту. Недостаточное применение ингибиторов альдостерона — 43 (53,8%) больных — и тиенопиридинов — 46 (57,5%) больных — объясняется тем, что исследование начато в 2005 г., когда показания для применения этих препаратов были значительно уже, чем в настоящее время. Исследуемая и конт­рольная группы не отличались по применению реперфузионных вмешательств и основных групп базисных препаратов.

Пациенты исследуемой группы в дополнение к стандартной базисной терапии получали ингибитор If-каналов — ивабрадин (Кораксан®, «Servier», Франция). Схема назначения ивабрадина представлена на рис. 1.

Рис. 1
 Схема назначения ивабрадина
Схема назначения ивабрадина

Исходно (у первых 10 пациентов) назначение ивабрадина начинали с тестирующей дозы — 2,5 мг. Через 4–6 ч больной получал дополнительно 2,5 мг ивабрадина. Через 12 и 24 ч проводили оценку безопасности тестирующей дозы, и при хорошей переносимости (которая отмечалась в 100% случаев) пациенты получали 5 мг ивабрадина. Дальнейшее назначение препарата выполняли в зависимости от уровня ЧСС: при ЧСС >70 уд./мин доза ивабрадина повышалась до 7,5 мг 2 раза в сутки, при ЧСС ≤70 уд./мин — продолжался прием 5 мг 2 раза в сутки. В дальнейшем (после включения первых 10 пациентов), учитывая хорошую переносимость ивабрадина, его назначение начинали с дозы 5 мг, а через 24 ч проводили коррекцию дозы препарата в зависимости от уровня ЧСС (см. рис. 1). Целевым считался уровень ЧСС в покое 65–70 уд./мин. На фоне приема ивабрадина проводили дальнейшее титрование дозы блокаторов β- адренорецепторов. При снижении ЧСС ниже целевых значений доза ивабрадина также снижалась.

Все больные были тщательно обследованы с регистрацией клинически значимых осложнений ОИМ в течение госпитального периода наблюдения. Первые 48 ч после назначения исследуемого препарата всем пациентам проводили прикроватное мониторирование ЭКГ и АД, а также пульсоксиметрию при помощи станции централизованного мониторинга UCS-1000 («UTAS», Украина).

С целью изучения внутрисердечной гемодинамики проводили секторальную эхокардиографию (эхоКГ) на аппарате Medison, SA 9900, PRIME (Корея) с расчетом основных показателей структуры и функции сердца в соответствии с рекомендациями Американской ассоциации эхокардиографии. Выполняли обязательный расчет конечно-диастолического (КДИ) и конечно-систолического (КСИ) индекса и фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) (Evangelista A. et al., 2008).

Изучение диастолических характеристик миокарда проводили на основании показателей трансмитрального кровотока при наполнении ЛЖ и тканевого доплеровского исследования. Оценивали максимальную скорость волны раннего диастолического наполнения (Е, м/с), максимальную скорость волны позднего диастолического наполнения (А, м/с), время замедления раннедиастолического трансмитрального кровотока (DT, мс), время изоволюмического расслабления ЛЖ (IVRT, мс), скорость раннего диастолического движения базальных отделов боковой стенки ЛЖ (Е´, см/с) и их соотношения (Ommen S.R. et al., 2000; Møller J.E. et al., 2006; Kasner M. et al., 2007).

ЭхоКГ проводили в начале исследования и на 7–10-е сутки пребывания в стацио­наре.

Статистический анализ производили с помощью t-критерия Стьюдента на компью­тере IBM PC с использованием программ статистического анализа «Microsoft Excel».

Результаты и их обсуждение

Терапия ивабрадином была безопасной и хорошо переносилась пациентами. Не было отмечено ни одного случая атрио­вентрикулярной, синоатриальной блокады или других брадиаритмий. Контроль уровня печеночных ферментов (АлАТ, АсАТ) также не выявил существенных отличий между исследуемой и контрольной группами в динамике наблюдения. Отмена ивабрадина потребовалась у 1 (2,5%) пациента в связи с развитием фотопсий. У 1 (2,5%) больного с сопутствующей бронхиальной астмой повышение дозы ивабрадина до 15 мг/сут привело к усилению одышечного синдрома, что потребовало возвращения к дозе 10 мг/сут. Динамика ЧСС у обследованных больных представлена на рис. 2.

Рис. 2
 Динамика ЧСС в основной и контрольной группах
Динамика ЧСС в основной и контрольной группах

Применение ивабрадина сопровождалось достоверно более значимым по сравнению с группой контроля снижением ЧСС уже через 24 ч от начала терапии (14,6 уд./мин в группе ивабрадина по сравнению с 3,2 уд./мин — в группе контроля; p<0,05). В дальнейшем прием ивабрадина позволял устойчиво поддерживать ЧСС на 7–10 уд./мин ниже, чем в группе контроля. При этом не отмечалось достоверного влияния ивабрадина на уровень систолического и диастолического АД.

На рис. 3 представлены клинические примеры снижения ЧСС после первого приема ивабрадина. Параллельно график динамики АД демонстрирует отсутствие изменения его уровня под влиянием препарата.

Рис. 3
 Пациент С., 56 лет. Диагноз — ИБС:
Пациент С., 56 лет. Диагноз — ИБС: Q-ОИМ в области передне-перегородочно-верхушечно-боковых отделов ЛЖ (14.06.06). Артериальная гипертензия. СН І. Сахарный диабет 2-го типа

Пациент К., 68 лет. Диагноз — ИБС: Q-ОИМ в области передне-перегородочно-верхушечно-боковых отделов ЛЖ (18.06.06). ОЛЖН (Killip II 18.06.06–19.06.06). Артериальная гипертензия. СН І

Клинические примеры замедления ЧСС у обследованных пациентов на фоне применения ивабрадина

Принудительное снижение ЧСС у больных с ОЛЖН на фоне ОИМ теоретически может приводить к усугублению симптомов сердечной недостаточности вследствие уменьшения минутного объема кровообращения. С другой стороны, замедление сердечного ритма сопровождается улучшением диастолической и систолической функции ЛЖ, а также способствует увеличению коронарного кровотока в результате удлинения диастолы. Поэтому первостепенной задачей нашего исследования была оценка влияния ивабрадина на симптоматику ОЛЖН у обследованной группы больных. У 1 (2,5%) пациента с сопутствующей бронхиальной астмой и непереносимостью блокаторов β- адренорецепторов снижение ЧСС <80 уд./мин (доза ивабрадина 7,5 мг 2 раза в сутки) сопровождалось прогрессированием одышки, что потребовало снижения дозы до 5 мг 2 раза в сутки. Других случаев прогрессирования клинических проявлений острой сердечной недостаточности на фоне применения ивабрадина не выявлено. В то же время прием исследуемого препарата позволил достичь достоверно более ранней стабилизации состояния у пациентов, у которых исходно регистрировались признаки ОЛЖН, по сравнению с группой контроля (рис. 4).

Рис. 4
 Динамика ОЛЖН в обследованных группах больных
Динамика ОЛЖН в обследованных группах больных

Нами не выявлено достоверных отличий между группами по частоте регистрации ранней постинфарктной стенокардии (12,5% в группе ивабрадина по сравнению с 20% — в группе сравнения; p>0,05) и развитию рецидивов ИМ (2,5% против 5,0% пациентов соответственно; p>0,05). Несмотря на непосредственное воздействие препарата на синусовый узел, применение ивабрадина также не сопровождалось увеличением количества суправентрикуллярных аритмий, в том числе фибрилляции предсердий. Не выявлено отличий между группами и по частоте регистрации желудочковых нарушений сердечного ритма в течение госпитального периода заболевания.

По данным эхоКГ обе группы были исходно сопоставимы по всем изучаемым показателям, характеризующим как систолическую, так и диастолическую функции ЛЖ. В динамике наблюдения не выявлено существенных изменений величины полости ЛЖ (КДИ) в обеих группах (табл. 4). В то же время в группе ивабрадина (в отличие от контроля) отмечалось достоверное повышение ФВЛЖ уже через 7–10 сут лечения.

Таблица 4. Данные эхоКГ обследованных пациентов
Показатели эхоКГ Группа ивабрадина (n=40) Группа контроля
(n=40)
1 сут 7–10 сут 1 сут 7–10 сут
КДИ, мл/м2 58,8±1,6 59,3±1,4 59,1±1,5 59,7±1,8
ФВЛЖ, % 39,3±0,8 44,4±0,7** 40,7±1,1 42,2±1,0
Левое предсердие (ЛП), мм 36,2±0,5 37,5±0,6 35,9±0,6 38,7±0,7*
E/A 1,09±0,1 0,98±0,1 1,06±0,1 1,03±0,1
DT, мс 153,7±6,7 169,3±7,9 149,8±5,3 152,3±8,0
IVRT, мс 89,7±3,9 94,3±5,4 86,3±5,8 89,8±3,9
DT <130 мс, n (%) 18 (45,0%) 10 (25,0%)** 19 (47,5%) 15 (37,5%)
Е´, см/с 6,8±0,4 8,1±0,5* 6,6±0,5 7,2±0,5
Е/Е´ 10,9±0,6 9,0±0,4** 11,0±0,7 9,9±0,5
*p<0,05 по сравнению с 1 сут; **p<0,01 по сравнению с 1 сут.

Средние значения основных показателей трансмитрального кровотока (E, A, E/A, DT, IVRT) по данным доплеровского исследования исходно не отличались и достоверно не менялись за период наблюдения в обеих группах. Примерно у половины пациентов на момент включения отмечалось существенное нарушение диастолической функции ЛЖ (рестриктивный тип), о чем свидетельствовало укорочение DT <130 мс (Nijland F. et al., 1997; Cerisano G. et al., 2001).

Применение ивабрадина позволило достоверно уменьшить количество больных с рестриктивным типом наполнения ЛЖ (по параметру DT), чего не наблюдалось в контрольной группе. Однако возможность влияния ЧСС на величину DT послужила толчком для анализа ряда других показателей, полученных при помощи тканевого доплера. Независимыми (от ЧСС, функции ЛЖ, ритма, степени вторичной митральной регургитации или гипертрофии ЛЖ) показателями диастолической функции ЛЖ являются параметры Е´ и соотношение Е/Е´ (Sohn D.W. et al., 1997; Nagueh S.F. et al., 1998; Ommen S.R et al., 2000; Møller J.E. et al., 2006). Степень диастолической дисфункции обратно пропорциональна скорости (Е´) и прямо пропорциональна величине соотношения Е/Е´. В проведенных ранее исследованиях значение Е/Е´ >15 у пациентов с ОИМ было наиболее значимым эхоКГ-предиктором сердечно-сосудистых событий и смерти в течение 1 года наблюдения (Hillis G.S. et al., 2004; Kruszewski K. et al., 2010). Применение ивабрадина в нашем исследовании приводило к достоверному повышению скорости раннедиастолического движения митрального кольца Е´ и еще более значимому снижению величины соотношения Е/Е´, что также свидетельствовало о благоприятном влиянии препарата на диастолическую функцию ЛЖ. Одним из подтверждений этому факту может служить отсутствие увеличения размеров ЛП на фоне терапии ивабрадином, которое наблюдалось к 7–10-м суткам в группе контроля.

Отдельно проведен анализ течения госпитального периода заболевания у пациентов с исходной симптоматикой ОЛЖН. Данные представлены в табл. 5.

Таблица 5. Осложнения у пациентов с исходной ОЛЖН в госпитальный период заболевания, n (%)
Показатель Группа ивабрадина (n=28) Группа контроля (n=27)
ОЛЖН 3 сут 17 (60,7) 17 (63,0)
5 сут 2 (7,1) 9 (33,3)*
7 сут 0 4 (14,8)*
10 сут 0 1 (3,7)
Постинфарктная стенокардия 3 (10,7) 6 (22,2)*
Рецидив ИМ 1 (3,6) 1 (3,7)
Фибрилляция предсердий 2 (7,1) 1 (3,7)
Фибрилляция желудочков/желудочковая тахикардия 2 (7,1) 5 (18,5)*
*p<0,05 по сравнению с 1 сут.

В этой группе пациентов применение ивабрадина, помимо достоверно более ранней стабилизации симптоматики острой сердечной недостаточности, позволяло достичь достоверного снижения частоты развития ранней постинфарктной стенокардии и жизнеугрожающей желудочковой тахиаритмии (фибрилляция желудочков/желудочковая тахикардия).

По опыту предыдущих исследований, применение блокаторов β- адренорецепторов, недигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов, амиодарона или их комбинации у больных с ОИМ показало, что положительный эффект этих препаратов во многом связан со степенью замедления ЧСС в покое. По данным метаанализа 17 рандомизированных клинических исследований (>30 тыс. пациентов), в которых изучалось применение блокаторов β- адренорецепторов (14 исследований) и блокаторов кальциевых каналов (3 исследования), замедление ЧСС на каждые 10 уд./мин позволяло снизить общую смертность на 20%, смертность от сердечно-сосудистых причин — на 30% и показатель внезапной смерти — на 39% (Cucherat M., 2007).

Результаты анализа исследований по применению амиодарона при ОИМ (метаанализ EMIAT-CAMIAT Meta-Analysis — ECMA, объединивший данные исследований European Myocardial Infarction Amiodarone Trial — EMIAT и Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Arrhythmia Trial — CAMIAT;) также продемонстрировали, что наивысшая его эффективность отмечена при замедлении ЧСС до <70 уд./мин на фоне сочетанного применения с блокаторами β- адренорецепторов (Dorian P. et al., 1997).

Возможности медикаментозной коррекции ЧСС у больных с ОИМ (и особенно у пациентов с явлениями ОЛЖН) в настоящее время весьма ограничены. У пациентов с синусовым ритмом с этой целью применяют только блокаторы β- адренорецепторов, отрицательный инотропный и гипотензивный эффекты которых в большинстве случаев не позволяют достичь адекватного контроля ЧСС. В этом случае назначение ивабрадина, который селективно воздействует на синусовый узел без влияния на сократительную способность ЛЖ и уровень АД, может способствовать более быстрому достижению и удержанию целевых уровней ЧСС на фоне титрования дозы блокаторов β- адренорецепторов. Ивабрадин, в отличие от блокаторов β- адренорецепторов, также не нарушает диастолической функции ЛЖ (отсутствие отрицательного лузитропного эффекта) и не оказывает негативного влияния на тонус коронарных сосудов, поэтому замедление ЧСС на фоне его применения сопровождается дополнительным улучшением коронарного кровотока за счет удлинения эффективной диастолы (Colin P. et al., 2002).

Проведенные в последние годы многоцентровые клинические исследования доказали безопасность и эффективность ивабрадина у лиц со стабильной ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью, однако опыт применения препарата у пациентов с ОИМ ограничен лишь несколькими одноцентровыми исследованиями (Fox K. et al., 2009; Swedberg K. et al., 2010).

Наша работа была начата в декабре 2005 г., когда какие-либо данные по клиническому применению ивабрадина у пациентов с острыми коронарными синдромами отсутствовали. Поэтому первым этапом исследования было определение схемы назначения препарата, его безопасности и переносимости у больных с ОИМ. Полученная схема (см. рис. 1) в последующем зарекомендовала себя как безопасная и в настоящее время используется в нашей клинике (Пархоменко О.М. та співавт., 2011).

Ивабрадин хорошо переносится больными, а наиболее часто регистрируемым побочным эффектом было нарушение световосприятия (фосфены). Этот побочный эффект предположительно связан с наличием в сетчатке глаза ионных каналов подобных If-каналам в синусовом узле, на которые воздействует ивабрадин (Demontis G.C. et al., 1999).

Применение ивабрадина на фоне комп­лексного лечения ОИМ позволило эффективно замедлить ЧСС и устойчиво удерживать ее на 7–10 уд. ниже, чем в группе контроля. Этот эффект ассоци­ировался с улучшением систолической и диастолической функции ЛЖ по данным эхоКГ и более ранней стабилизацией состояния у пациентов с исходной ОЛЖН. Наибольший эффект ивабрадина выявлен у пациентов ОИМ с явлениями острой сердечной недостаточности. Помимо положительного влияния на симптоматику ОЛЖН, в этой группе применение ивабрадина позволяло достичь достоверного снижения частоты развития ранней пост­инфарктной стенокардии и жизнеугрожающей желудочковой тахиаритмии. Ранее нами также установлено, что применение ивабрадина у больных с ОЛЖН на фоне ОИМ приводит к улучшению насыщения периферической крови кислородом (SpO2) по данным пульсоксиметрии (Irkin O.I. et al., 2009).

Полученные нами данные подтверждаются рядом других исследователей, которые (как в эксперименте, так и в клинике) доказали эффективность ивабрадина при ОИМ. Показано, что применение ивабрадина как до, так и после перевязки коронарной артерии у свиньи позволяло увеличить региональный миокардиальный кровоток, улучшить сократимость и уменьшить зону ИМ (Heusch G. et al., 2008). Ивабрадин и метопролол в одинаковой мере предупреждали развитие постнекротического нарушения систолической функции ЛЖ у крыс. Однако, в отличие от метопролола, ивабрадин не предотвращал формирования дилатации и гипертрофии ЛЖ, а также не способствовал нормализации внутриклеточного обмена Са2+ (потенциально антиаритмический эффект) (Maczewski M., Mackiewicz U., 2008).

В клинике у пациентов с нижним ОИМ, осложненным острой сердечной недостаточностью с необходимостью введения прессорных аминов, применение ивабрадина сопровождалось достоверным снижением ЧСС в первые 12 ч и сохранялось статистически более значимым, чем в группе контроля, до 14 сут заболевания. По результатам эхоКГ на фоне терапии ивабрадином отмечен прирост ФВЛЖ с 29,4±1,7 до 34,9±1,8% (р<0,05), тогда как в контрольной группе динамики ФВЛЖ практически не было (повышение с 31,5±1,6 до 32,8±1,6%) (Сайганов С.А., Гришкин Ю.Н., 2010). У больных с передним ОИМ с явлениями ОЛЖН назначение ивабрадина позволяло сократить продолжительность инотропной терапии и искусственной вентиляции легких, снизить вероятность рецидивирования симптоматики сердечной недостаточности, развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (возвратная стенокардия/реинфаркт/смерть/ургентная реваскуляризация) и сроки пребывания в стационаре (Rajagopal J. et al., 2010). В исследовании Е.Н. Амосовой и соавторов у пациентов с Q-ОИМ и дисфункцией ЛЖ добавление ивабрадина к комплексной терапии, включающей метопролол (по сравнению с дальнейшим титрованием дозы метопролола), приводило к улучшению систолической функции ЛЖ, предотвращению ранней пост­инфарктной дилатации ЛЖ и снижению уровня предсердного натрийуретического пептида (N-terminal pro-atrial natriuretic peptide — NT-pro-ANP) при сопоставимом снижении ЧСС в покое (Amosova E. et al., 2011).

Несколько исследований было также посвящено изучению ивабрадина у пациентов с ОКС без элевации сегмента ST. В одном из них добавление ивабрадина в дозе 10 мг/сут к фиксированной дозе метопролола у этой категории больных имело более предпочтительный профиль безопасности и оказалось более эффективным для снижения ЧСС, чем дальнейшее титрование дозы метопролола (Moiseev V. et al., 2011). Отмечено, что применение ивабрадина при нестабильной стенокардии приводило к снижению ЧСС, уменьшению числа эпизодов ишемии мио­карда и уменьшению клинических проявлений ОЛЖН, а также увеличению ФВЛЖ (Кондратьев А.И. и соавт., 2010).

В настоящее время в Испании проводится двойное слепое рандомизированное исследование RIVIERA (Registry on IntraVenous anticoagulation In the Elective and primary Real world of Angioplasty) по изучению влияния ивабрадина на смертность при участии >1000 больных с ОКС (Dominguez-Rodriguez A. et al., 2009).

Безусловно, проведенное нами исследование имеет ряд ограничений. Исследование имело открытый характер и проходило без использования плацебо. Включались в основном пациенты с передней локализацией ИМ и признаками ОЛЖН. Применение ингибиторов альдостерона и тиенопиридинов проводилось лишь у 50–60% пациентов (что соответствовало рекомендациям на момент включения, однако не удовлетворяет современным требованиям). Вместе с тем, данные ограничения лишь в незначительной степени, по мнению авторов, могли повлиять на полученные результаты.

Выводы

1. Терапия ивабрадином per os у пациентов с ОИМ безопасна и позволяет эффективно снизить ЧСС, предоставляя время для титрования дозы блокаторов β- адренорецепторов.

2. Применение ивабрадина у пациентов с ОИМ позволяет улучшить систолическую и диастолическую функцию ЛЖ, а у пациентов с исходной ОЛЖН — повышает насыщение артериальной крови кислородом по данным пульсоксиметрии.

3. Добавление ивабрадина к комплексной терапии пациентов с ОИМ с ЧСС >80 уд./мин ассоциируется с более быстрым регрессом ОЛЖН, снижением вероятности развития ранней постинфарктной стенокардии и жизнеугрожающих желудочковых нарушений ритма сердца в течение госпитального периода заболевания.

Список использованной литературы

Коваленко В.М., Лутай М.І., Сіренко Ю.М. (2007) Серцево-судинні захворювання. Класифікація, стандарти діагностики та лікування кардіологічних хворих. Київ, 128 с.
Кондратьев А.И., Долгих В.Т., Стоцкий А.О. (2010) Эффективность ивабрадина в комплексном лечении осложненного острого коронарного синдрома на фоне сахарного диабета 2 типа. Терапевт. архив, 1: 27–31.
Пархоменко О.М., Іркін О.І., Лутай Я.М. та ін. (2011) Спосіб лікування гострого інфаркту міокарда. Патент України № 60249.
Сайганов С.А., Гришкин Ю.Н. (2010) Использование селективного ингибитора If-каналов ивабрадина для лечения синусовой тахикардии при острой сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца с нижним инфарктом миокарда. Кардиоваск. терапия и профилактика, 9 (3): 52–56.
Amosova E., Prudky I., Xu Y. et al. (2011) Efficacy of ivabradine in combination with beta-blocker, compared with uptitration of beta-blocker, on systolic function and left ventricular remodeling in patients after Q-wave myocardial infarction. Eur. Heart. J., 32 (Abstr. Suppl.): 340.
Antman E.M., Hand M., Armstrong P.W. et al. (2008) 2007 Focused Update of the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: developed in collaboration With the Canadian Cardiovascular Society endorsed by the American Academy of Family Physicians: 2007 Writing Group to Review New Evidence and Update the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction, Writing on Behalf of the 2004 Writing Committee. Circulation, 117(2): 296–329.
Bois P., Bescond J., Renaudon B., Lenfant J. (1996) Mode of action of bradycardic agent, S 16257, on ionic currents of rabbit sinoatrial node cells. Br. J. Pharmacol., 118(4): 1051–1057.
Cerisano G., Bolognese L., Buonamici P. et al. (2001) Prognostic implications of restrictive left ventricular filling in reperfused anterior acute myocardial infarction. J. Am. Coll. Cardiol., 37(3): 793–799.
Chen J., Radford M.J., Wang Y. et al. (2001) Effectiveness of beta-blocker therapy after acute myocardial infarction in elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma. J. Am. Coll. Cardiol., 37(7): 1950–1956.
Chen Z.M., Pan H.C., Chen Y.P. et al. (2005) Early intravenous then oral metoprolol in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet, 366(9497): 1622–1632.
Colin P., Ghaleh B., Hittinger L. et al. (2002) Differential effects of heart rate reduction and beta-blockade on left ventricular relaxation during exercise. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 282(2): H672– H679.
Cucherat M. (2007) Quantitative relationship between resting heart rate reduction and magnitude of clinical benefits in post-myocardial infarction: a meta-regression of randomized clinical trials. Eur. Heart J., 28(24): 3012–3019.
Demontis G.C., Longoni B., Barcaro U., Cervetto L. (1999) Properties and functional roles of hyperpolarization-gated currents in guinea-pig retinal rods. J. Physiol., 515 (Pt. 3): 813–828.
Dominguez-Rodriguez A., Fard S.S., Abreu-Gonzalez P. et al. (2009) Randomised, double-blind, placebo-controlled trial of ivabradine in patients with acute coronary syndrome: effects of the If current inhibitor ivabradine on reduction of inflammation markers in patients with acute coronary syndrome — RIVIERA trial study design and rationale. Cardiovasc. Drugs Ther., 23(3): 243–247.
Dorian P., Newan D., Connolly S. et al. (1997) Beta blockade may be necessary for amiodarone to exert its antiarrhythmic benefit — results from CAMIAT. PACE, 20 (Suppl.): 1144.
Evangelista A., Flachskampf F., Lancellotti P. et al. (2008) European Association of Echocardiography recommendations for standardization of performance, digital storage and reporting of echocardiographic studies. Eur. J. Echocardiogr., 9(4): 438–448.
Fox K., Ford I., Steg P.G. et al. (2009) Relationship between ivabradine treatment and cardiovascular outcomes in patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction with limiting angina: a subgroup analysis of the randomized, controlled BEAUTIFUL trial. Eur. Heart. J., 30(19): 2337–2345.
Hasdai D., Topol E.J., Kilaru R. et al. (2003) Frequency, patient characteristics, and outcomes of mild-to-moderate heart failure complicating ST-segment elevation acute myocardial infarction: lessons from 4 international fibrinolytic therapy trials. Am. Heart. J., 145(1): 73–79.
Heusch G., Skyschally A., Gres P. et al. (2008) Improvement of regional myocardial blood flow and function and reduction of infarct size with ivabradine: protection beyond heart rate reduction. Eur. Heart J., 29(18): 2265–2275.
Hillis G.S., Møller J.E., Pellikka P.A. et al. (2004) Noninvasive estimation of left ventricular filling pressure by E/e’ is a powerful predictor of survival after acute myocardial infarction. J. Am. Coll. Cardiol., 43(3): 360–367.
Hjalmarson A., Gilpin E.A., Kjekshus J. et al. (1990) Influence of heart rate on mortality after acute myocardial infarction. Am. J. Cardiol., 65(9): 547–553.
Irkin O.I., Lutay Ya.M., Parkhomenko A.N. (2009) Ivabradine is Safe, Significantly Reduces Heart Rate and Improve Clinical Symptoms in Patients with Acute MI Complicated by Heart Failure. Circulation J., 73 (Suppl. 1): 429.
Kasner M., Westermann D., Steendijk P. et al. (2007) Utility of Doppler echocardiography and tissue Doppler imaging in the estimation of diastolic function in heart failure with normal ejection fraction: a comparative Doppler-conductance catheterization study. Circulation, 116(6): 637–647.
Kruszewski K., Scott A.E., Barclay J.L. et al. (2010) Noninvasive assessment of left ventricular filling pressure after acute myocardial infarction: a prospective study of the relative prognostic utility of clinical assessment, echocardiography, and B-type natriuretic peptide. Am. Heart J., 159(1): 47–54.
Lee K.L., Woodlief L.H., Topol E.J. et al. (1995) Predictors of 30-day mortality in the era of reperfusion for acute myocardial infarction. Results from an international trial of 41,021 patients. GUSTO-I Investigators. Circulation, 91(6): 1659–1568.
Maczewski M., Mackiewicz U. (2008) Effect of metoprolol and ivabradine on left ventricular remodelling and Ca2+ handling in the post-infarction rat heart. Cardiovasc. Res., 79(1): 42–51.
Moiseev V., Dyatchuk L., Potapenko A. et al. (2011) The efficacy of ivabradin in patients hospitalized with acute coronary syndrome. Eur. Heart J., 32(Abstr. Suppl.): 731–732.
Møller J.E., Pellikka P.A., Hillis G.S., Oh J.K. (2006) Prognostic importance of diastolic function and filling pressure in patients with acute myocardial infarction. Circulation, 114(5): 438–444.
Nagueh S.F., Mikati I., Kopelen H.A. et al. (1998) Doppler estimation of left ventricular filling pressure in sinus tachycardia. A new application of tissue doppler imaging. Circulation, 98(16): 1644–1650.
Nijland F., Kamp O., Karreman A.J. et al. (1997) Prognostic implications of restrictive left ventricular filling in acute myocardial infarction: a serial Doppler echocardiographic study. J. Am. Coll. Cardiol., 30(7): 1618–1624.
Ommen S.R., Nishimura R.A., Appleton C.P. et al. (2000) Clinical utility of Doppler echocardiography and tissue Doppler imaging in the estimation of left ventricular filling pressures: A comparative simultaneous Doppler-catheterization study. Circulation, 102(15): 1788–1794.
Rajagopal J., Srinivas A., Keshavamurthy B.C. et al. (2010) Use of ivabradine in the management of acute anterior wall myocardial infarction complicated by left ventricular failure J. Am. Coll. Cardiol., 55 (A101): E947.
Sohn D.W., Chai I.H., Lee D.J. et al. (1997) Assessment of mitral annulus velocity by Doppler tissue imaging in the evaluation of left ventricular diastolic function. J. Am. Coll. Cardiol., 30(2): 474–480.
Steg P.G., Dabbous O.H., Feldman L.J. et al. (2004) Determinants and prognostic impact of heart failure complicating acute coronary syndromes: observations from the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Circulation, 109(4): 494–499.
Swedberg K., Komajda M., Böhm M. et al. (2010) Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet, 376(9744): 875–885.
Thollon C., Cambarrat C., Vian J. et al. (1994) Electrophysiological effects of S 16257, a novel sino-atrial node modulator, on rabbit and guinea-pig cardiac preparations: comparison with UL-FS 49. Br. J. Pharmacol., 112(1): 37–42.
Thygesen K., Alpert J.S., White H.D. et al. (2007) Universal definition of myocardial infarction. Eur. Heart J., 28(20): 2525–2538.
van de Werf F., Bax J., Betriu A. et al. (2008) Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation: the Task Force on the Management of ST-Segment Elevation Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur. Heart. J., 29(23): 2909–2945.
Wu A.H., Parsons L., Every N.R. et al. (2002) Hospital outcomes in patients presenting with congestive heart failure complicating acute myocardial infarction: a report from the Second National Registry of Myocardial Infarction (NRMI-2). J. Am. Coll. Cardiol., 40(8): 1389–1394.
Zuanetti G., Mantini L., Hernández-Bernal F. et al. (1998) Relevance of heart rate as a prognostic factor in patients with acute myocardial infarction: insights from the GISSI-2 study.Eur. Heart. J., 19 Suppl. F: F19–26.

>Ефективність та безпека раннього застосування інгибітора If-каналів івабрадину у хворих із гострим Q-інфарктом міокарда та синусовою тахікардією на фоні терапії блокаторами β-адренорецепторів

О.М. Пархоменко, Я.М. Лутай, О.І. Іркін, С.П. Кушнір, С.М. Кожухов

Резюме. Частота серцевих скорочень (ЧСС) — незалежний фактор ризику смерті та серцевої недостатності у пацієнтів із гострим інфарктом міокарда (ГІМ). Блокатори β-адренорецепторів є препаратами першого ряду, втім для їх титрування потрібен деякий час, а побічні ефекти можуть обмежувати застосування препарату в необхідній дозі. Івабрадин може бути альтернативним засобом для уповільнення ЧСС під час підбору дози блокаторів β-адренорецепторів.
У дослідження включено 80 пацієнтів з Q-ГІМ і ЧСС ≥80 уд./хв, які почали прийом блокаторів β-адренорецепторів. 40 пацієнтів додатково до стандартної терапії отримували івабрадин у дозі 5 мг кожні 12 год, а 40 — становили групу контро­лю. Дозу івабрадину підвищували до 7,5 мг кожні 12 год, якщо ЧСС зберігалася вищою, ніж 70 уд./хв, через 24 год від початку лікування. У 69 (86,3%) хворих діагностували передній ГІМ, у 55 (68,8%) — спостерігали симптоми гострої серцевої недостатності (Killip II). Досліджувана та контрольна групи не відрізнялися за основними клініко-анамнестичними характеристиками, локалізацією та величиною ГІМ, частотою проведення реперфузії та базисною терапією. Стандартне двовимірне ехокардіографічне дослідження, М-режим, спектральне, кольорове і тканинне доплерівські дослідження проведено в усіх хворих.
Застосування івабрадину у пацієнтів із Q-ГІМ було безпечним, препарат добре переносився. Івабрадин достовірно знижував ЧСС вже через 24 год (p<0,05) та дозволяв утримувати ЧСС на 7-10 уд./хв нижче, ніж у групі контролю, протягом усього періоду спостереження. Приєднання івабрадину до стандартної терапії зумовлювало покращання систолічної (без впливу на розмір лівого шлуночка) і діастолічної функції лівого шлуночка та запобігало збільшенню лівого передсердя. Лікування івабрадином асоціювалося з більш швидким регресом симптоматики гострої серцевої недостатності та меншою кількістю внутрішньогоспітальних ускладнень.

Ключові слова: інфаркт миокарда, частота серцевих скорочень, івабрадин, гостра лівошлуночкова недостатність.

>Safety and efficacy of If channel inhibitor Ivabradine in patients with recent Q-wave myocardial infarction and sinus tachycardia treated with beta-blockers

A.N. Parkhomenko, Ya.M. Lutay, O.I. Irkin, S.P. Kushnir, S.N. Kozhuhov

Summary. Heart rate (HR) is a powerful predictor of mortality and heart failure (HF) in patients with acute myocardial infarction (AMI). β-blockers are the first line treatment for these patients but time is needed for their titration and side effects can limit their use in appropriate dose. Ivabradine may be a good alternative for HR reduction during β-blockers titration in AMI.
80 patients with recent (36–72 hours after symptoms onset) Q-wave AMI and HR ≥80 bpm were studied. β-blockers were initiated in all the patients. 40 patients were randomized for ivabradine 5 mg bid in addition to standard treatment and 40 patients were controls. Dosage of ivabradine was increased to 7.5 mg bid if HR remained >70 bpm after 24 hours of treatment. 69 (86,3%) patients had anterior AMI and 55 (68,8%) patients had symptoms of acute HF (Killip II). Study and control groups did not differ in regards of baseline, demographic, clinical characteristics, reperfusion and initial treatment. Standard two-dimensional, M-mode, spectral, color and tissue Doppler were performed at baseline and day 7–10.
Ivabradine was safe and well-tolerated. It significantly decreased HR after the first 24 hours of treatment and helped to keep HR 7–10 bpm lower than in control group throughout the period of investigation. Addition of ivabradine to standard recommended treatment increased ejection fraction (without any changes of end diastolic volume index), improved left ventricular diastolic function and prevented left atrium dilatation. Ivabradine treatment was associated with better resolution of acute HF symptoms and fewer inhospital complications.

Key words: acute myocardial infarction, heart rate, ivabradine, acute heart failure.

Адрес для переписки:
Пархоменко Александр Николаевич
03151, Киев, ул. Народного ополчения, 5
Национальный научный центр «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, отдел реанимации и интенсивной терапии