РЕКОМБИНАНТНЫЙ ЭРИТРОПОЭТИН СТИМУЛИРУЕТ ЭРИТРОПОЭЗ И УМЕНЬШАЕТ КОЛИЧЕСТВО ТРАНСФУЗИЙ ЭРИТРОЦИТАРНОЙ МАССЫ НЕДОНОШЕННЫМ ДЕТЯМ

30 грудня 1999
5071
Резюме

Изучена гипотеза, согласно которой назначение рекомбинантного человеческого эритропоэтина (р-ч-ЭП) стимулирует эритропоэз и снижает частоту применения трансфузии эритроцитарной массы недоношеным новорожденным. В контролируемом исследовании 36 недоношенным новорожденным гестационного возраста (26–34 нед) вводили подкожно р-ч-ЭП (эпоэтин альфа) в дозе 150 ед/кг в сутки 5 раз в неделю (750 ед/кг в неделю) в течение 3–4 нед. Обнаружено, что назначение р-ч-ЭП значительно уменьшало количество трансфузий эритроцитарной массы — до 8,3% (в контрольной группе — до 77,7%). Авторы пришли к выводу, что назначение р-ч-ЭП в недельной дозе 750 ед/кг стимулирует эритропоэз, снижает степень выраженности анемии, уменьшает количество трансфузий эритроцитарной массы недоношенным новорожденным

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время, благодаря достижениям современной медицины, отмечается повышение показателя выживаемости недоношенных новорожденных с массой тела при рождении 1500 г и менее. Ранняя анемия недоношенных (РАН), которая развивается у 75–100% детей в возрасте 1,5–3 мес и имеет гипорегенераторный характер, стала серьезной проблемой современной неонатологии, а недоношенные новорожденные с низкой массой тела — потенциальными пациентами для проведения небезопасных трансфузий в первые 2–3 мес жизни (Ohls R.K. et al., 1991; Yu V.Y., Bacsain M.B., 1994; Baud O. et al., 1998). При РАН постепенно снижаются уровень гемоглобина, гематокрит, отмечается ретикулоцитопения за счет гипоплазии костного мозга и недостаточной продукции эритропоэтина (Brown M.S. et al., 1983; Roth P., 1996; Пясецкая Н.М., Соломко А.П., 1999).

В последнее десятилетие разработаны и внедрены в практику новые, более физиологичные методики выхаживания недоношенных новорожденных. Получение рекомбинантного человеческого эритропоэтина (р-ч-ЭП) и его применение в клинической практике при анемии разной этиологии способстововали новому этапу в разработке эффективных способов лечения, альтернативных гемотрансфузионной терапии. Опыт применения р-ч-ЭП у взрослых пациентов и изучение механизмов регуляции эритропоэза плода и новорожденного позволили внедрить его и в педиатрическую практику. Опубликованные результаты первого клинического испытания р-ч-ЭП, выполненного D.S. Halperin и соавторами в 1990 г., послужили толчком к проведению более широких исследований в этом направлении (Obladen M. et al., 1991; Shannon K.M., 1995; Brown M.S., Shapiro H., 1996; Meyer M.P. et al., 1996; Donato H.C. et al., 1998). По мнению авторов, использование р-ч-ЭП после определения оптимальной дозы, путей введения и схем назначения может быть рациональным и патогенетически обоснованным способом предупреждения и лечения пациентов с РАН.

В целях подтверждения этой гипотезы мы провели исследование клинической эффективности р-ч-ЭП у недоношенных новорожденных.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Наблюдали 72 недоношенных новорожденных гестационного возраста (26–34 нед). Все дети поступали в отделения выхаживания недоношенных новорожденных УСДКБ «ОХМАТДЕТ» на 3-и–7-е сутки жизни из родильных стационаров г. Киева. Из них 36 детей (гестационный возраст 26–34 нед, масса тела при рождении 800–1850 г) составили исследуемую группу. При поступлении в стационар у 86,1% из них клинически отмечали гипоксически-ишемическое поражение центральной нервной системы (ЦНС), угнетение ЦНС; у 55,5% — гипербилирубинемию конъюгационного генеза; у 52,8% — по данным нейросонографии диагностировано внутрижелудочковое кровоизлияние (ВЖК) II–III степени; у 41,7% — были признаки перинатального инфицирования (гнойный конъюнктивит, гнойный омфалит, флебит пупочных сосудов).

Всем детям вводили р-ч-ЭП (эпоэтин альфа — Эпрекс) подкожно в дозе 150 ед/кг в сутки 5 раз в неделю (750 ед/кг в неделю), начиная с 18–25-го дня жизни в течение 3–4 нед. Поддерживающая антианемическая терапия включала: витамин Е (токоферола ацетат) — 10–15 мг/кг в сутки, витамин А (ретинол) — 1500 ЕД/сут, витамин С (аскорбиновая кислота) — 15–20 мг/сут, фолиевую кислоту — 1 мг/кг в сутки. Все препараты назначали перорально. После достижения увеличения в 2 раза первоначального количества ретикулоцитов дополнительно вводили препараты сульфата железа (актиферрин в форме капель) из расчета 2–3 мг/кг в сутки, при необходимости — постепенно повышали дозу до 5 мг/кг в сутки. Одновременно проводили посиндромную терапию и инфузионную терапию, коррекцию питания с учетом суточной потребности в основных ингредиентах.

Контрольную группу составили 36 недоношенных детей, родившихся в срок 26–33 нед с массой тела от 870 до 1650 г. Клинически у 83% детей этой группы отмечали гипоксически-ишемическое поражение ЦНС (угнетения), у 55,5% — ВЖК II–III степени, у 44,4% — гипербилирубинемию, у 33,3% — проявления перинатального инфицирования (гнойный конъюнктивит, омфалит, флебит пупочных сосудов). Все дети получали антианемическую терапию без использования р-ч-ЭП.

У всех исследуемых определяли основные показатели красной крови с помощью гематологического анализатора SISMEX NE-8000: уровень гемоглобина (Hb, г/л), количество эритроцитов (RBC, 1012/л), гематокрит (Ht, %), среднее содержание гемоглобина в одном эритроците (МСН, пг), средний объем эритроцита (MCV, фл), количество тромбоцитов (PLT, 109/л), а также проводили морфологическое исследование периферической крови с помощью световой микроскопии. Для изучения регенераторной способности костного мозга подсчитывали количество ретикулоцитов (RTC, %) в периферической крови.

Полученные данные статистически обработаны с применением критерия Стьюдента. Различия считали достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Динамика показателей красной крови у пациентов контрольной группы представлена в табл. 1. На 23–30-й день жизни у детей этой группы диагностировали РАН со склонностью к прогрессированию. Выявляли значительные морфологические изменения — выраженный анизопойкилоцитоз: акантоциты, дрепаноциты, сфероциты, микроциты, единичные шизоциты, овалоциты. У 28 (77,7%) детей в качестве заместительной терапии применяли трансфузию эритроцитной массы в объеме 10–20 мл/кг, у каждого четвертого — повторно.

 

 

Таблица 1

Динамика показателей красной крови у пациентов контрольной группы

Показатель

Возраст, сут

7–10

15–20

25–30

45

60

Hb, г/л

167±4,3

124,9±4,7

86,7±3,7

90±3,3

86,6±2,7

RBC, 1012

4,02±0,08

3,35±0,1

2,8±0,08

2,7±0,11

2,5±0,09

Ht, %

41,6±3,2

34,8±2,2

26,7±1,5

25,2±2,9

23,9±1,7

MCV, фл

103,5±4,5

105,4±4,4

95,4±3,5

90,2±2,3

85±2,3

MCH, пг

41,2±2,6

37,9±1,6

31,1±2,3

33,4±2,3

30,7±1,8

RTC, %

13±1,5

5,2±0,8

9,3±1,8

8±1,2

11,2±2,1

Применение р-ч-ЭП у детей исследуемой группы способствовало достоверному замедлению снижения основных показателей красной крови (р<0,05) (табл. 2). Через 2 нед от начала лечения
р-ч-ЭП изучаемые показатели (Hb, RBC, Ht) незначительно снизились, достоверных различий по сравнению с исходными данными не отмечено, количество RTC увеличилось в 6 раз, что свидетельствовало о стимуляции эритропоэза под влиянием р-ч-ЭП (р<0,05).

 

 

Таблица 2

Динамика гематологических показателей у пациентов исследуемой группы (M±m)

Показатель

До лечения

Через
1 нед

Через
3 нед

Через
4 нед

Через
5 нед

Резуль-тат лечения

Возраст детей, сут

18–25

24–32

43–50

50–57

57–62

64–70

Hb, г/л

135,2±4,3

123,5±4

117,2±4,7

111,6±5,7

106,6±6,6

95,3± 2,4

RBC, 1012

3,9±0,12

3,6±0,11

3,5±0,14

3,4±0,08

3,2±0,19

2,9± 0,04

Ht, %

38,3±1,3

37,5±2,9

34,3±1,4

30,6±1,1

31,1±1,6

27,7± 1,3

MCV, фл

98,2±4,3

104,2±5,8

98±4,5

90±3,4

97,2±3,8

95,5± 3,3

MCH, пг

34,7±3,5

34,3±3,1

33,5±2,9

32,8±3,5

33,3±2,6

32,9± 2,4

RTC, %

9,1±0,9

25,7±2,9

37,1±2,5

42±3,6

32,9±4,5

25,7± 2,8

 

У 44,4% пациентов исследуемой группы развилась РАН I степени, у 11,2% — II степени. У 8,3% новорожденных проводили однократно трансфузию эритроцитарной массы в объеме 10–15 мл/кг, что достоверно ниже такового в контрольной группе (р<0,05). У 44,4% детей, получавших р-ч-ЭП, не развилась анемия. В течение курса лечения р-ч-ЭП отмечали изменения состава периферической крови: нормобластоз — у 68,6% детей, увеличение эозинофильно-базофильной ассоциации — у 25–33%. В единичных случаях выявляли сдвиг формулы крови до появления мета- и миелоцитов (1–2:100 клеток) без увеличения количества палочкоядерных и на фоне уменьшения количества зрелых сегментоядерных нейтрофильных гранулоцитов (исходный уровень 35±19%, в динамике — 26,8±13% и 18±9%). Количество тромбоцитов под влиянием р-ч-ЭП увеличивалось в среднем в 2 раза, сохраняясь в пределах возрастной нормы. В отдельных случаях выявляли ранние формы промоноцитов и пролимфоцитов.

Изменения состава периферической крови возникали в течение 2 нед после назначения и постепенно исчезали к концу курса лечения р-ч-ЭП или после его прекращения, что расценивали как преходящую реакцию раздражения вследствие воздействия эритропоэтина на предшественники миелопоэза. Выявляли не более 5–10 эритроцитов в поле зрения лишь у 25% детей, получавших р-ч-ЭП, по сравнению с контрольной группой, что свидетельствует о нормализации вызревания клеток эритроидного ряда под действием эритропоэтина.

Витамины А, С, В6, В12, фолиевая кислота

р-ч-ЭП


Рисунок. Частота применения трансфузии эритроцитной массы у недоношенных новорожденных с РАН

Таким образом, результаты исследований свидетельствовали о достоверной клинической эффективности р-ч-ЭП у недоношенных новорожденных. Р-ч-ЭП в дозе 750 ед/кг в неделю стимулирует эритропоэз, стабилизирует показатели красной крови, предупреждает развитие анемии, снижает тяжесть ее течения, что позволяет значительно сократить количество плановых трансфузий эритроцитарной массы недоношенным новорожденным.

Выраженное влияние р-ч-ЭП на частоту использования трансфузии эритроцитарной массы было доказано при ретроспективном изучении 275 историй развития новорожденных с массой тела при рождении 1500 г и менее, находившихся в стационаре УСКДБ «ОХМАТДЕТ». В 1985–1995 гг. 215 детям проводили антианемическую терапию, включавшую витамины А, С, В6, В12, фолиевую кислоту и препараты железа, а в 1996–1998 гг. у 60 пациентов для профилактики и лечения РАН использовали р-ч-ЭП (рисунок).

Ссылки

РЕКОМБIНАНТНИЙ ЕРИТРОПОЕТИН СТИМУЛЮЄ ЕРИТРОПОЕЗ I ЗМЕНШУЄ КІЛЬКІСТЬ ТРАНСФУЗIЙ ЕРИТРОЦИТАРНОЇ МАСИ НЕДОНОШЕНИМ ДIТЯМ

Пясецька Н М, Дроздова В Д

Резюме. Вивчена гiпотеза, згідно з якою призначення рекомбiнантного людського еритропоетину (р-л-ЕП) стимулює еритропоез i знижує частоту застосування еритроцитарної маси недоношеним новонародженим. У контрольованому дослiдженнi 36 недоношеним новонародженим гестацiйного вiку (26–34 тиж) вводили пiдшкiрно р-л-ЕП (епоетин альфа) у дозi 150 од/кг на добу 5 разiв на тиждень (750 од/кг на день) протягом 3–4 тиж. Виявлено, що призначення р-л-ЕП значно зменшувало кількість трансфузiй еритроцитарної маси — до 8,3% (у контрольній групі — до 77,7%). Автори дійшли висновку, що призначення р-л-ЕП у тижневiй дозi 750 од/кг стимулює еритропоез, знижує ступінь вираженості анемiї, зменшує кількість трансфузій еритроцитарної маси у недоношених немовлят.

Ключові слова:рекомбінантний еритропоетин, еритропоез, діти, еритроцити

RECOMBINANT ERYTHROPOIETIN — STIMULATES ERYTHROPOIESIS AND REDUCES ERYTHROCYTE TRANSFUSIONS IN PRETERM INFANTS

Pyasetska N M, Drozdova V D

Summary. We hypothesized that treatment with recombinant human erythropoietin (r-h-EP) would stimulate erythropoiesis and would thereby reduce the need for erythrocyte transfusions in preterm infants. We treated 36 preterm infants 26–34 weeks gestation either subcutaneous r-h-EP (epoietin alfa) — 150 U/kg/d, 5 days per week (750 U/kg/week) for 3–4 weeks in clinical controlled trial. Treatment with r-h-EP was associated with fewer erythrocyte transfusions (8,3%) per infants in the r-h-EP group versus (77,7%) per infants in the controle group. We conclude that treatment with r-h-EP at a weekly doses of 750 U/kg stimulates erythropoiesis, moderates the course of anemia, is associated with a reduction in erythrocyte transfusions in preterm infants.

Key words: recombinant erythropoietin, erythropoiesis, children, erythrocytes