Проблема остеопорозу у світлі ревматичної і травматологічної патології

1 листопада 2021
952
Резюме

21–22 жовтня 2021 р. у цифровому форматі відбувся IV Науковий симпозіум з міжнародною участю «Захворювання кістково-м’язової системи та вік», присвячений пам’яті Владислава Володимировича Поворознюка, видатного українського вченого, президента Української асоціації остеопорозу та Української асоціації менопаузи, андропаузи та захворювань кістково-м’язової системи.

Ревматологія та остеопороз

У рамках першого дня симпозіуму проведено секційне засідання «Вторинний остеопороз: сучасні уявлення про патогенез, профілактику та лікування». Ірина Головач, доктор медичних наук, професор, у своїй доповіді «Вторинний остеопороз у ревматології: визначаємо акценти оптимальної терапії» розглянула проблему вторинного остеопорозу з точки зору лікаря-ревматолога.

Остеопороз — системне захворювання скелета, яке характеризується зниженням міцності кісткової тканини і підвищенням ризику переломів внаслідок зниження мінеральної маси і щільності кістки, зміни якості кістки через порушення мікроархітектоніки, накопичення мікропошкоджень, порушення мінералізації і швидкості ремоделювання кісткової тканини. На сьогодні остеопороз є одним з найбільш тяжких і достатньо поширених ускладнень перебігу більшості хронічних ревматичних захворювань, які супроводжуються розвитком вторинного остеопорозу, асоційованого з протиревматичною терапією, зокрема і прийомом глюкокортикостероїдів (ГКС) [1, 2]. Запальні ревматичні хвороби постають унікальним об’єктом для дослідження ролі імунних медіаторів у патогенезі розвитку та прогресування остеопорозу. Вторинний остеопороз є складним станом як з діагностичних, так і терапевтичних позицій, оскільки часто уражує «невластиві» для первинного остеопорозу популяції: молоді чоловіки та жінки, жінки в пременопаузальний період, жінки фертильного віку та ін.

Частота остеопорозу та остеопоротичних переломів суттєво підвищена у пацієнтів з ревматичними захворюваннями, зокрема із запальними захворюваннями суглобів, системними захворюваннями сполучної тканини, коморбідною патологією та застосуванням медикаментозної терапії (рис. 1). Сучасні дані свідчать, що всі прозапальні цитокіни, які беруть участь у патогенезі ревматичних захворювань, мають здатність стимулювати остеокласти, а деякі з них також можуть стимулювати резорбтивну активність зрілих остеокластів та кісткову резорбцію, що підтверджує їх роль у розвитку остеопорозу (табл. 1). Статистичні дані свідчать, що частота переломів зростає при запальних артропатіях. Так, відносний ризик вертебральних переломів при анкілозивному спондиліті становить 1,5, при ревматоїдному артриті (РА) — 1,2–2,5, при псоріатичному артриті — 1,4–1,7 [3, 4].

Рисунок 1. Проблема вторинного остеопорозу в ревматології

Таблиця 1. Вплив цитокінів на активність остеокластів та остеобластів

Вплив цитокінів на розвиток остеопорозу
Цитокіни Стимуляція функції остеокластів Стимуляція резорбтивної активності зрілих остеокластів In vitro стимуляція кісткової резорбції в умовах дефіциту естрогенів
ІЛ-1 + + +
ІЛ-6 + + +
ІЛ-11 +
ФНП + + +
ГМ-КСФ +
М-КСФ +
ІЛ — інтерлейкін; ФНП — фактор некрозу пухлин; ГМ-КСФ — гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор; М-КСФ — макрофагальний колонієстимулюючий фактор.

РА, остеопороз та переломи мають підтверджені асоціації, а враховуючи поширення РА у світі, актуальність проблеми остеопорозу у цих пацієнтів не викликає сумнівів. Так, статистичні дані свідчать, що поширеність остеопорозу серед хворих на РА в поперековому відділі хребта і проксимальному відділі стегна коливається у діапазоні 10–67%, така розбіжність даних пов’язана з якістю вибірки, віком пацієнтів, включених у дослідження. За даними дослідження M.C. Lodder та співавторів (2003), частота розвитку остеопорозу у хворих на РА становить 15–20% [5]. Результати іншого дослідження G. Haugeberg та співавторів (2000) продемонстрували, що у осіб з РА, незалежно від статі, наявний у двічі вищий ризик розвитку остеопорозу порівняно з особами без РА [6]. При цьому найчастіше остеопороз діагностується в осіб похилого віку.

На сучасному етапі відомо, що РА супроводжується розвитком двох видів остеопорозу — генералізованого (системний) та локального (рис. 2). Запалення при аутоімунних захворюваннях моделює резорбцію кістки переважно двома механізмами. По-перше, прозапальні цитокіни мають кінцевий спільний медіатор функції остеокластів: активатор рецептора ядерного фактора-кВ (RANK) і його функціональний ліганд (RANKL). По-друге, остеокластогенез може регулюватися за допомогою модуляції М-КСФ (рис. 3) [7].

Рисунок 2. Механізми та фактори формування генералізованого остеопорозу при РА
ПТГ — паратгормон; ШКТ — шлунково-кишковий тракт.
Рисунок 3. Механізм цитокінзалежної резорбції кісткової тканини при РА

Таким чином, враховуючи патогенез розвитку остеопорозу при ревматичних захворюваннях, першочерговим при менеджменті пацієнтів є контроль активності захворювання як основний метод профілактики остеопорозу при РА. Цей підхід базується на тому факті, що ключовим фактором ризику низької мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) є триваюче запалення. Відповідно, щоб запобігти втраті МЩКТ у довгостроковій перспективі, надважливо діагностувати РА на найбільш ранній стадії для запобігання незворотним структурним пошкодженням, спричиненим запаленням («вікном можливостей»), і спрямовуватися на досягнення клінічної ремісії або, принаймні, якнайнижчої активності захворювання відповідно до загальних принципів лікування РА, які рекомендовані міжнародними гайдлайнами. Ця концепція ілюструється тим, що у пацієнтів з постійним запаленням рідко відмічають відновлення/підвищення МЩКТ, тоді як у пацієнтів з низькою активністю захворювання або клінічною ремісією виявлено підвищення МЩКТ [8].

Дані літератури також повідомляють, що окрім РА, значний ризик остеопорозу наявний у осіб із системним червоним вовчаком (СЧВ). За даними різних авторів, остеопенічний синдром та остеопороз при СЧВ відмічають в 1,4–68% випадків. Найзагрозливішим ускладненням при СЧВ визнані вертебральні переломи, які можуть мати безсимптомний перебіг (13,7–30,8% випадків) та відбуватися на тлі незначних змін МЩКТ (табл. 2).

Таблиця 2. Фактори ризику розвитку остеопорозу на тлі СЧВ

Фактори ризику розвитку остеопорозу при СЧВ
Системне запалення та активність хвороби Гормональні Традиційні Серологічні Метаболічні Медикаменти
  • ІЛ-6, СРБ, ФНП, RANKL
  • Окиснені ліпопротеїди
  • Ниркова недостатність
  • Висока частота загострень
  • Низький андрогенний статус
  • Високий естрогенний статус
  • Знижений DHEA
  • Вік, стать
  • Низька маса тіла
  • Статус курця
  • Низька кісткова маса
  • Рання менопауза
  • Анамнез переломів
  • Родинний анамнез переломів
  • Зловживання алкоголем
  • Дефіцит кальцію та вітаміну D
  • Відсутність anti-Sm
  • Наявність anti-SSA/Ro
  • Наявність anti-dsDNA
  • Зниження C4
  • Резистин
  • Низький рівень вітаміну D
  • Низька тиреоїдна активність
  • Високий рівень гомоцистеїну
  • ГКС
  • Циклофосфан
  • Метотрексат
  • Антикоагулянти
  • Інгібітори протонної помпи
  • Антагоністи гонадотропін-рилізинг гормону
СРБ — С-реактивний білок; anti-Sm —антитіла до антигену Сміта; anti-SSA/Ro — антитіла до цитоплазматичного антигену; anti-dsDNA — антитіла до дволанцюгової ДНК.

Потенційні фактори ризику і механізми втрати кісткової маси при СЧВ:

  • малорухливий спосіб життя;
  • ураження нирок — вовчаковий нефрит;
  • резорбція кісткової тканини під впливом цитокінової агресії;
  • тривалий прийом ГКС;
  • ендокринні порушення: аменорея, рання менопауза, гіпер­пролактинемія, низька концентрація андрогенів у крові;
  • зменшення перебування на сонці;
  • тривалий прийом антикоагулянтів;
  • застосування імуносупресивної терапії [9].

Таким чином, якщо проаналізувати всі ключові фактори ризику остеопорозу, незалежно від наявності/відсутності ауто­імунного захворювання, стає зрозумілим, що прийом ГКС — найчастіша причина розвитку вторинного остеопорозу. Враховуючи той факт, що більшість ревматичних захворювань супроводжуються терапією із застосуванням ГКС, ризик розвит­ку остеопорозу у цій когорті пацієнтів є надзвичайно високим, оскільки, окрім запалення, наявний вплив на зниження МЩКТ імуносупресивної терапії. За останні 20 років значно змінилися погляди на «остеопорозогенну» дозу ГКС та тривалість терапії. І якщо раніше, у 1996 р., Американським коледжем радіології (The American College of Radiology — ACR) визначено «остеопорозогенну» дозу ГКС як 7 мг/добу з тривалість 6 міс, у 2001 р. — 5 мг/добу, тривалість 3 міс, то сьогодні ACR визначає, що ГКС-індукований остеопороз може викликати доза ≥2,5 мг/добу при тривалості ≥3 міс. Результати деяких досліджень свідчать, що денна доза преднізолону ≥5 мг/добу (або еквівалентні дози) спричиняють підвищення ризику переломів кісток, починаючи з 3–6 міс системної терапії ГКС (рис. 4). При цьому ризик переломів наступний: для будь-яких переломів — 1,33–1,91, переломів шийки стегнової кістки — 1,61–2,01, переломів хребта — 2,60–2,86 та переломів передпліччя — 1,09–1,13 [10].

Рисунок 4. Вплив ГКС на кісткову тканину

Основні характеристики ГКС-індукованого остеопорозу:

  • найчастіша форма вторинного остеопорозу;
  • розвивається при хронічних неінфекційних захворюваннях, при яких від початку фіксується підвищений рівень прозапальних цитокінів (бронхіальна астма, ревматичні захворювання, запальні захворювання кишечника та ін.);
  • розвивається у чоловіків і жінок будь-якого віку;
  • у 50% осіб, які отримують тривалу ГКС-терапію, виникають переломи кісток або аваскулярні некрози;
  • тривалий прийом пероральних ГКС призводить до втрати кісткової маси, найбільш виражена втрата виявлена в перші 3–6 міс терапії;
  • ризик переломів найбільш значущо зростає також у перші 6 міс від початку ГКС-терапії;
  • установлено позитивну кореляцію між ризиком переломів та добовою дозою ГКС: чим вона вища, тим вищий ризик переломів;
  • переломи кісток розвиваються при більш високій МЩКТ, ніж при первинному остеопорозі;
  • можуть виникати переломи різних локалізацій, але найчастіше — вертебральні;
  • переломи хребців розвиваються безсимптомно і вчасно не діагностуються;
  • можлива нормалізація МЩКТ при відміні ГКС, хоча темпи відновлення кістки невідомі;
  • відзначається істотне підвищення ризику падінь через 3 міс терапії ГКС;
  • відзначається вкрай негативний вплив на якість кістки, різко порушується мікроархітектоніка кістки — частота переломів не відповідає МЩКТ;
  • у зв’язку з цим діагноз остеопорозу при ГКС-індукованому остеопорозі встановлюється при значно нижчих показниках Т-критерію (для Європи 1,5, для США — 1,0).

У 2017 р. лікарям-ревматологам та фахівцям інших спеціальностей, які здійснюють менеджмент пацієнтів з остеопорозом, було надано інструмент для профілактики та лікування ГКС-індукованого остеопорозу [11]. Відповідно до гайдлайну ACR 2017 р. стартова терапія ГКС-індукованого остеопорозу рекомендована пацієнтам віком <40 років (включно з жінками дітородного віку), які слід розпочинати із застосування пероральних бісфосфонатів, тоді як терапія другої лінії представлена застосуванням терипаратиду. У пацієнтів віком >40 років терапія першої лінії також представлена пероральними бісфосфонатами, тоді як терапія другої лінії — внутрішньовенними бісфосфонатами, деносумабом, терипаратидом, ралоксифеном (для жінок у період постменопаузи, якщо інша терапія недоступна) (рис. 5).

Рисунок 5. Стартова фармакологічна терапія

Фармакологічні втручання при ГКС-індукованому остеопорозі:

  • кістково-протекторна терапія повинна стартувати одночасно з призначенням ГКС у пацієнтів з ризиком переломів кісток;
  • алендронат, ризедронат, золендронат і терипаратид є препаратами першої лінії для більшості пацієнтів;
  • якщо ГКС-терапія припиняється, можливе призупинення кістково-протекторної терапії, і навпаки, при продовженні терапії ГКС рекомендовано продовжити кістково-протекторну терапію;
  • адекватна кількість кальцію повинна забезпечуватися через дієтичні рекомендації або ж, за необхідності, за допомогою спеціальних добавок;
  • рекомендовано підтримувати адекватний рівень вітаміну D, за потреби — із застосуванням лікарських препаратів.

Рекомендації щодо ГКС-терапії:

  • необхідно коригувати добову дозу ГКС, а за можливості її знижувати до мінімальної терапевтично ефективної аж до повної відміни;
  • при доступності двохенергетичної рентгенівської абсорбціо­метрії (ДРА) рекомендовано щорічно вимірювати МЩКТ;
  • щорічне вимірювання зросту для контролю за його зниженням;
  • проведення рентгенографії хребта або ДРА хребта в боковій проєкції при підозрі на переломи хребців;
  • оцінка прихильності до терапії пацієнтів, що отримують протиостеопоротичне лікування, кальцій і вітамін D.

Травматологія та остеопороз

Погляд з точки зору лікаря ортопеда-травматолога на проблему остеопорозу та лікування остеопоротичних переломів у своїй доповіді «Лікування вертлюгових переломів стегнової кістки в осіб літнього віку» висвітлив Андрій Калашніков, доктор медичних наук, професор, заслужений лікар України. У сучасному світі значення захворювання визначається частотою його поширення, тяжкістю перебігу і наслідками, включно з економічними втратами хворого, сім’ї та суспільства загалом. Переломи вертлюгової ділянки становлять актуально проблему сьогодення, поширеність якої, за даними літератури, становить близько 40% від усіх переломів кісток скелета і <59% переломів стегнової кістки [12]. Черезвертлюгові переломи стегнової кістки значно впливають на якість життя пацієнтів, знижуючи середній індекс людського життя на 12–15%. Статистичні дані свідчать, що понад 50% усіх постраждалих після цих травм не можуть пересуватися без опори, а третина — втрачають навіть здатність до самообслуговування. Лікування таких пошкоджень є складним завданням, оскільки при терапії необхідно також враховувати не лише загальний стан хворого, а й вік, характер перелому, структурно-функціональний стан кісткової тканини. Відповідно, надання допомоги таким пацієнтам потребує мультидисциплінарного підходу, який об’єднує декілька медичних галузей: травматологію, анестезіологію, реабілітацію та врахування коморбідної патології із залученням лікарів суміжних спеціальностей (кардіологів, неврологів, терапевтів та ревматологів), а також врахування ускладнень внаслідок оперативного лікування.

Фактори ризику ускладнень оперативного лікування:

  • фактори ризику з боку пацієнта:

цукровий діабет 1-го та 2-го типу;
індекс маси тіла (нижче/вище норми);
прийом ГКС;
вік пацієнта (>40 років);
статус курця;
захворювання периферичних судин;
рак з метастазами;

  • фактори ризику, асоційовані з оперативним втручанням:

крововтрата і потреба у гемотрансфузії;
ургентність оперативного втручання;
інтраопераційна гіпотермія;
загальна анестезія;
тривалість оперативного втручання >1,5 год.

Класифікація переломів проксимального відділу стегнової кістки (черезвертлюгові):

  • вертикальні нестабільні;
  • вертикальні та ротаційні нестабільні;
  • ротаційні нестабільні.

Відповідно до сучасних гайдлайнів Європейського товариства травматології та невідкладної хірургії (European Society for Trauma & Emergency Surgery — ESTES) показаннями до проведення інтрамедулярного остеосинтезу черезвертлюгові переломи є:

  • 31А1.2 тип — вертикально нестабільні переломи;
  • 31А2.2, 31А2.3 типи — вертикально та ротаційно нестабільні переломи;
  • 31А 3 тип — ротаційно нестабільні переломи.

В усіх інших випадках рекомендовано проведення накісткового остеосинтезу. Що стосується ендопротезування кульшового суглоба, то його проведення рекомендовано при наявному у пацієнта остеоартриті кульшового суглоба із клінічними проявами до травми. У випадку нестабільних вертлюгових переломів рекомендовано застосування подовжених (ревізійних) ніжок.

На сучасному етапі блокуючий інтрамедулярний остеосинтез (БІОС) — основний спосіб лікування вертлюгових переломів, перевагами якого є:

  • біомеханічно обґрунтоване розташування фіксатора;
  • можливість раннього навантаження кінцівки;
  • мінімальна крововтрата;
  • можливість управління процесом репаративного остеогенезу;
  • зменшення операційного доступу.

Післяопераційний менеджмент:

  • рання мобілізація;
  • антибіотикопрофілактика;
  • тромбопрофілактика;
  • лікувальна фізкультура;
  • навантаження залежно від типу виконаного остеосинтезу;
  • лікування остеопорозу та запобігання його прогресуванню.

Підсумовуючи доповідь. А. Калашніков зазначив, що застосування БІОС при вертлюгових переломах стегнової кістки є ефективним засобом лікування, що дозволяє у ранні терміни відновити рухову активність хворих.

Список використаної літератури:

  • 1. Головач І.Ю. (2019) Глюкокортикоїд-індукований остеопороз. 240 с.
  • 2. Насонов Е.Л., Скрипникова И.А., Насонова В.А. (1997) Проблема остеопороза в ревматологии. 429 с.
  • 3. Borman P., Babaoğlu S., Gur G. et al. (2008) Bone mineral density and bone turnover in patients with psoriatic arthritis. Clin. Rheumatol.; 27(4): 443–7. doi: 10.1007/s10067-007-0725-8.
  • 4. Frediani B., Allegri A., Falsetti P. et al. (2001) Bone mineral density in patients with psoriatic arthritis. J. Rheumatol.; 28(1): 138–43.
  • 5. Lodder M.C., Haugeberg G., Lems W.F. et al. (2003) Radiographic damage associated with low bone mineral density and vertebral deformities in rheumatoid arthritis: the Oslo-Truro-Amsterdam (OSTRA) collaborative study. Arthritis Rheum.; 49(2): 209–15. doi: 10.1002/art.10996.
  • 6. Haugeberg G., Uhlig T., Falch J.A. et al. (2000) Bone mineral density and frequency of osteoporosis in female patients with rheumatoid arthritis: results from 394 patients in the Oslo County Rheumatoid Arthritis register. Arthritis Rheum.; 43(3): 522–30.
  • 7. Romas E., Bakharevski O., Hards D.K. et al. (2000) Expression of osteoclast differentiation factor at sites of bone erosion in collagen-induced arthritis. Arthritis Rheum.; 43(4): 821–6.
  • 8. Dirven L., Güler-Yüksel M., de Beus W.M. et al. (2011) Changes in hand bone mineral density and the association with the level of disease activity in patients with rheumatoid arthritis: bone mineral density measurements in a multicenter randomized clinical trial. Arthritis Care Res. (Hoboken).; 63(12): 1691–9. doi: 10.1002/acr.20612.
  • 9. Di Munno O., Mazzantini M., Delle Sedie A. et al. (2004) Risk factors for osteoporosis in female patients with systemic lupus erythematosus. Lupus; 13(9): 724–30. doi: 10.1191/0961203303lu1097oa.
  • 10. van Staa T.P., Leufkens H.G., Cooper C. (2002) The epidemiology of corticosteroid-induced osteoporosis: a meta-analysis. Osteoporos Int.; 13(10): 777–87. doi: 10.1007/s001980200108.
  • 11. Buckley L., Guyatt G., Fink H.A. et al. (2017) 2017 American College of Rheumatology Guideline for the Prevention and Treatment of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Rheumatol.; 69(8): 1521–1537. doi: 10.1002/art.40137.
  • 12. Gayko G.V., Kalashnikov O.V. (2012) Form aggravation of osteoarthrosis of culpar loam. News of orthopedics, traumatology and prosthetics, No. 4, S. 10–14 (in Ukrainian).