НАЖХП у віковому аспекті: чи потрібно ініціювати профілактику ускладнень?

Новітні технології в діагностиці та лікуванні захворювань печінки

3–24 вересня 2021 р. у цифровому форматі відбулася ­Науково-практична конференція з міжнародною участю «ХІІІ Український гастроентерологічний тиждень». Організаторами заходу виступили громадська організація (ГО) «Українська гастро­ентерологічна асоціація» та Національний університет охорони здоров‘я України імені П.Л. Шупика. Наукова тематика заходу включала обговорення найбільш актуальних тем сучасної гастроентерології, зокрема:

• новітні досягнення сучасної гастроентерології (новини зі світових і європейських наукових форумів);
• діагностика, лікування та профілактика захворювань органів травлення;
• етіологія та патогенез хвороб органів травлення (експериментальні та клінічні дослідження);
• новітні технології хірургічного лікування патології органів травлення;
• нутриціологія та лікувальне харчування при захворюваннях органів травлення;
• епідеміологія захворювань органів травлення.

У рамках другого дня гастроентерологічного тижня Олена Колеснікова, віцепрезидент ГО «Українська асоціація профілактичної медицини», заступник директора з наукової роботи державної установи (ДУ) «Нацiональний iнститут терапії iменi Л.Т. Малої НАМН України», доктор медичних наук, представила доповідь, яка стосувалася проблеми неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП) у віковому аспекті.

НАЖХП — мультидисциплінарне захворювання, яке об’єднує порушення метаболізму ліпідів, білків та вуглеводів та являє собою клініко­патологічний синдромокомплекс, що включає стеатоз печінки, стеатогепатит та фіброз, які можуть прогресувати до стеатогенного цирозу печінки. На сьогодні НАЖХП є одним з основних захворювань печінки у світі, глобальна поширеність якої сягає 24%, при цьому найвищі показники відзначаються в Південній Америці, на Близькому Сході, в Азії, США і Європі. Така поширеність НАЖХП зумовлена в першу чергу глобальною епідемією ожиріння, особливо в дитячому та підлітковому віці. Відповідно до статистичних даних щодо поширеності НАЖХП в різних вікових групах частота захворювання у жінок підвищується з віком та є більш поширеною в постменопаузальний період, ніж в період пременопаузи. Результати попередніх обсерваційних досліджень свідчать, що з кожним роком частота НАЖХП підвищується [1]. Це пов’язано з тим фактом, що з віком збільшується кількість супутніх захворювань, змінюється композиція тіла, знижується рівень соматотропного гормону (СТГ), який має ліполітичні та анаболічні властивості, що, як наслідок, призводить до зниження рівня інсуліноподібного фактора росту 1-го типу (ІФР-1) (рис. 1). Порушення окиснення жирних кислот і посилення ліпогенезу de novo в печінці сприяють віковому підвищенню захворюваності на стеатоз печінки. Інсулінорезистентність є основною причиною накопичення ліпідів в печінці та розвитку НАЖХП. Вісь СТГ-ІФР-1, лептин, адипонектин, запалення та старіння клітин відіграють вирішальну роль у вікових змінах при НАЖХП (рис. 2) [2].

Рисунок 1

Вікові зміни в патогенезі НАЖХП [3]

ОЖК — окиснення жирних кислот.

Рисунок 2

Спільні механізми НАЖХП

Як відомо, клітинне старіння активується у відповідь на різні форми клітинних стресів, які загалом класифіковані на реплікативне старіння та індуковане стресом (генотоксичне, окиснювальне та онкогенне напруження) передчасне старіння. Поширені причини та клітинні зміни при старінні клітин включають:

• реплікативне виснаження;
• оксидативний стрес;
• пошкодження ДНК;
• активація онкогену;
• епігеномні порушення;
• ембріогенез.

Ознаки клітинного старіння:

• збільшені клітини з великими ядрами;
• затримка клітинного циклу;
• SA-β-GAL (β-галактозидаза);
• SAHF (гетерохроматичні вогнища);
• SADF (осередки ураження ДНК);
• активні форми кисню;
• автографія.

Таким чином, на сучасному етапі клітинне старіння являє собою одну із ознак старіння, що визначається як стабільна зупинка клітинного циклу, пов’язана зі специфічними фенотипічними змінами. Секреційний фенотип, асоційований зі старінням (SASP), — сукупність білків, що виділяються старіючими клітинами, а також прозапальний секрет, який може викликати вікову дисфункцію тканин. Компоненти SASP у великій кількості містяться в жировій тканині людини з ожирінням і можуть зумовлювати інсулінорезистентність. SASP також викликає стійке хронічне запалення, яке часто відмічають при кардіометаболічних захворюваннях, включаючи неалкогольний стеатогепатит. Старі клітини у пацієнтів з НАЖХП мають 4 ознаки: тривала і незворотна зупинка клітинного циклу, макромолекулярне пошкодження, порушений метаболізм та секреторний фенотип (рис. 3) [4].

Рисунок 3

Клітинне старіння як фактор прогресування НАЖХП

Дані літератури пов’язують старіння клітин з гіперінсулінемічним станом, який часто виявляють при ожирінні. Окрім того, в осіб з ожирінням збільшується кількість старіючих клітин в жировій тканині та печінці. У свою чергу, метаболічна дисрегуляція (складний спектр метаболічних змін, часто викликаних інсулінорезистентністю, включно з високим рівнем глюкози, церамідів, жирних кислот та простаноїдів) викликає старіння клітин у ряді тканин та органів, що беруть участь у патогенезі НАЖХП, таких як печінка, підшлункова залоза та жирова тканина. Старіння гепатоцитів призводить до погіршення мітохондріального β-окиснення. Старіння клітин також асоційоване з віковою втратою регенеративної здатності печінки після тяжкої травми печінки [5]. Старіння печінки не обмежується лише гепатоцитами. Вікові зміни наявні в холангіоцитах, ендотеліальних клітинах, клітинах Купфера та зірчастих клітинах печінки (ЗКП) (таблиця).

Таблиця. Баланс між фіброгенними та нефіброгенними SASP у старіючих ЗКП

Старіння впливає на функцію синусоїдальних ендотеліальних клітин печінки (СЕКП), призводячи до їх значних морфологічних змін: потовщення, зниження фенестрації (псевдокапіляризація). Усі ці зміни призводять до підвищеної сприйнятливості до хронічних захворювань печінки та цукрового діабету, підвищення частоти портальної гіпертензії та фіброзу печінки (дослідження на щурах) [6]. Враховуючи ці дані, актуальність вчасного виявлення та впливу на старіння клітин не викликає сумнівів. З наукової точки зору, запропонований мультимаркерний підхід для оцінки старіння, але цей підхід не може бути впроваджений у клінічну практику (рис. 4) [7].

Рисунок 4

Мультимаркерний підхід для оцінки старіння

На сучасному етапі існують маркери, які вказують на пошкодження печінки, зокрема, довжина теломер може бути корисним інструментом для визначення ураження печінки.

Роль дисфункції теломер у розвитку НАЖХП:

• у хворих на НАЖХП відмічають збільшення ядерного розміру гепатоцитів незалежно від довжини теломер, яка не залежить від віку;
• довжина теломер у пацієнтів з НАЖХП негативно корелює з розміром ядер як в осіб з НАЖХП, так і здорових осіб;
• середня довжина теломер у печінці хворих на НАЖХП менша порівняно з групами контролю;
• у пацієнтів з НАЖХП скорочення теломер в периферичних лімфоцитах супроводжується більш високою експресією РНК-менесенджера теломерази;
• пошкодження ДНК зростає з прогресуванням НАЖХП (НАСГ або НАЖХП з вираженим фіброзом).

Окрім того, дані літератури свідчать, що метилювання ДНК є також маркером старіння клітин, що може бути корисним для визначення НАЖХП. Зокрема, результати метилювання як маркера старіння, пов’язаного з НАЖХП, та його прогресування до НАСГ (результати метилювання периферичної ДНК відповідно до годинника Хорварта для точного прогнозування хронологічного віку різних тканин, включаючи печінку) продемонстрували, що:

• ожиріння може змінити епігенетичний вік печінки (але не інших тканин);
• в осіб з НАСГ значно прискорюються темпи старіння;
• пацієнтів з НАЖХП з легким фіброзом можна відрізнити від осіб з НАЖХП з прогресуючим фіброзом відповідно до різних схем метилювання.

Результати попередніх досліджень також свідчать, що особи з прогресуючим фіброзом мають більше гіперметильованих генів у біоптаті печінки, що призводить до надмірної експресії генів, які відповідають за відновлення тканин. Тоді як гени, які відповідають за метаболізм, гіперметилюються, що зумовлює зниження регуляції цих генів. Зміни в моделях метилювання в генах, що беруть участь в клітинному циклі, тісно пов’язані з окиснювальним пошкодженням ДНК у печінці осіб з НАЖХП.

Таким чином, гепатоцитарне старіння є маркером прогресування НАЖХП, і ключовим моментом при менеджменті пацієнтів цієї групи є впровадження профілактичних заходів, включно з модифікацією способу життя, дієтичною та фармакологічною органопротекторною терапією, спрямованою на уповільнення захворювання. Як відомо, фактори ризику розвитку та прогресування НАЖХП і старіння асоційовані з оксидативним стресом і порушенням ендотеліальної функції. Відповідно, фармакологічна терапія передбачає застосування таких речовин, які впливають на ці дві ланки, та включає застосування аргініну, бетаїну та левокарнітину.

Список використаної літератури:

• 1. Targher G., Valbusa F., Bonapace S. et al. (2013) Non-alcoholic fatty liver disease is associated with an increased incidence of atrial fibrillation in patients with type 2 diabetes. PLoS One.; 8(2): e57183. doi:10.1371/journal.pone.0057183.
• 2. Bugianesi E. (2020) Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: A 360-degree Overview 1st ed. 2020 Edition.
• 3. Gong Z., Tas E., Yakar S. et al. (2017) Hepatic lipid metabolism and non-alcoholic fatty liver disease in aging. Mol. Cell. Endocrinol.; 455: 115–130. doi: 10.1016/j.mce.2016.12.022.
• 4. Meijnikman A.S., Herrema H., Scheithauer T.P.M. et al. (2021) Evaluating causality of cellular senescence in non-alcoholic fatty liver disease. JHEP Rep.; 3(4): 100301. doi: 10.1016/j.jhepr.2021.100301.
• 5. Ritschka B., Knauer-Meyer T., Gonçalves D.S. et al. (2020) The senotherapeutic drug ABT-737 disrupts aberrant p21 expression to restore liver regeneration in adult mice. Genes Dev.; 34(7–8): 489-494. doi: 10.1101/gad.332643.119.
• 6. Maeso-Díaz R., Ortega-Ribera M., Lafoz E. et al. (2019) Aging Influences Hepatic Microvascular Biology and Liver Fibrosis in Advanced Chronic Liver Disease. Aging Dis.; 10(4): 684–698. Published 2019 Aug 1. doi:10.14336/AD.2019.0127.
• 7. Hernandez-Segura A., Nehme J., Demaria M. et al. (2018) Hallmarks of Cellular Senescence. Trends Cell Biol.; 28(6): 436–453. doi: 10.1016/j.tcb.2018.02.001.