Лімфопроліферативні захворювання. Можливості лікування

Актуальність

Макроглобулінемія Вальденстрема (МВ) є злоякісною формою неходжкінської лімфоми з уповільненим прогресуванням. У сучасних поглядах на патофізіологію МВ увагу приділяють диспропорційній проліферації одного з клонів плазматичних клітин, які походять з недиференційованих В-клітин кісткового мозку та синтезують імуноглобулін М. У результаті послідовної інфільтрації плазматичними клітинами кісткового мозку активується сигнальний шлях В-клітин, важливим компонентом якого є тирозинкіназа Брутона [1]. Наповненість клінічної картини та патогенез ушкоджень у пацієнтів з МВ пов’язаний з властивостями Ig М — антигенної активності проти власних антигенів, зменшення синтезу інших імуноглобулінів, інактивації глікопротеїнового рецепторного комплексу на поверхні тромбоцитів, фібрилярної проліферації, деструкції матриксу кісток. У результаті виникають пошкодження внутрішніх органів, особливо нирок та серця, спостерігається схильність до кровотеч та тромбозів, відкладення амілоїду в серці, нирках та шкірі, зниження щільності кісток. Незважаючи на переважання малосимптомного перебігу захворювання, у багатьох пацієнтів спостерігається анемія та/або синдром надмірної в’язкості крові, які проявляються втомлюваністю, кровоточивістю слизових оболонок і шкіри та неврологічним дефіцитом. Серед лабораторних ознак спостерігається нормоцитарна нормохромна анемія, підвищення швидкості осідання еритроцитів, лейкопенія, тромбоцитопенія, виявляється ревматоїдний фактор та холодові аглютиніни. Зважаючи на нез’ясованість етіології порушення, лікувальна стратегія спрямована на полегшення симптомів та складається з проведення плазмообміну, застосування глюкокортикостероїдів, моноклональних антитіл, препаратів з алкілуючою дією. Зважаючи на відсутність ефективного та безпечного лікування вікозалежних аутоімунних захворювань, актуальним залишається пошук нових патофізіологічно обґрунтованих лікувальних стратегій, спрямованих на досягнення мішені. Зокрема, у пацієнтів з МВ перспективною мішенню вбачається тирозинкіназа Брутона. Здатність зменшувати проліферацію злоякісних В-клітин завдяки пригніченню активності фермента зумовила значні лікувальні можливості при застосуванні двох груп препаратів — інгібіторів тирозинкіназ 1-го покоління та селективних інгібіторів тірозинкінази Брутона [2]. Однак безпека препаратів залишилася нез’ясованою. Група дослідників з Університету м. Мельбурн (University of Melbourne), Австралія, дослідила безпеку інгібітора 1-го покоління ібрутініба та селективного інгібітора тірозинкінази Брутона занубрутінібу у пацієнтів з МВ [3]. Результати опубліковані на онлайн-ресурсі Американського товариства гематологів (American Society of Hematology) «Кров. Дайджест клінічних новин» (Blood. Ash Publication).

Результати

До рандомізованого дослідження було залучено 201 пацієнта з МВ. Усіх пацієнтів було поділено на дві рівні групи. Перша група застосовувала ібрутініб, друга лікувалася занубрутінібом. За первинну кінцеву точку було обрано досягнення повної клінічної відповіді або виражений частковий ефект. Вторинною кінцевою точкою дослідження було визначено діапазон цитогенетичних реакцій на лікування, які зумовлюють прогностичну тривалість життя, стійкість клінічної відповіді, частоту загострення хвороби. Додатково досліджували безпеку застосування. Аналіз отриманих результатів показав наступне.

1. Первинної кінцевої точки не було досягнуто в жодній із груп. Однак виражений частковий ефект спостерігався у 28% пацієнтів з групи занубрутінібу та у 19% пацієнтів з групи ібрутінібу (р = 0,09).
2. Відмінностей у характері цитогенетичних реакцій у пацієнтів двох інтервенційних груп не виявлено.
3. Ремісії за однаковий період часу вдалося досягти у 85 та 84% пацієнтів відповідно. Середня тривалість ремісії в обох групах становила 18 міс та не залежала від типу інгібітора тирозинкінази. Однак стійкість лікувального ефекту та середню прогностичну виживаність пацієнтів не вдалося виявити в жодній з груп.
4. Частота побічних ефектів виявилася вищою в групі ібрутінібу (інгібітори 1-го покоління). Провідним чинником припинення застосування препарату було виникнення фібриляції передсердь, периферичні набряки, кровоточивість, м’язові судоми та пневмонія. Однак погіршення лабораторних показників частіше спостерігалося в групі занубрутінібу (селективні інгібітори) порівняно з групою ібрутінібу.
5. Частота інфекційних ускладнень виявилася однаковою в обох групах та не перевищувала відповідно 1,2 та 1,1 події на 100 людино-місяців.

Висновки

Таким чином, дослідники дійшли висновку щодо нижчої токсичності селективних інгібіторів тирозинкінази Брутона порівняно з інгібіторами 1-го покоління за однакової лікувальної ефективності у пацієнтів з МВ.

Список використаної літератури

1. Gertz M.A. (2019) Waldenström macroglobulinemia: 2019 update on diagnosis, risk stratification, and management. J. Hematol., 94 (2): 266–276 (http// doi: 10.1002/ajh.25292).
2. Singh, Dammeijer S., Hendriks F., et al. (2018) Role of Bruton’s tyrosine kinase in B cells and malignancies [published correction appears. Mol. Cancer, 17(1):57 (http//doi: 10.1186/s12943-018-0779-z).
3. Tam C.S., Stepen O., D’Sa S., et al. (2021) A randomized phase 3 trial of zanubrutinib vs ibrutinib in symptomatic Waldenström macroglobulinemia: the ASPEN study. Ashpublications/blood (http:// https://doi.org/10.1182/blood.2020006844).

Ю.В. Жарікова,
редакція журналу «Український медичний часопис»