Новий метод лікування для пацієнтів з «холодними» пухлинами

Актуальність

Відомо, що інфільтрація Т-лімфоцитами осередку пухлини визначає сприйнятливість до імунотерапії. Подібні особливості мають деякі новоутворення, розвиток яких викликаний вірусом папіломи людини (ВПЛ). Мікросередовище пухлини при ВПЛ-негативному плоскоклітинному раку голови та шиї є імунологічно «холодним», що ускладнює лікування пацієнтів за допомогою імунотерапії навіть у поєднанні з радіотерапією [1, 3]. Радіотерапія може посилювати імунну інфільтрацію та забезпечувати більшу вразливість пухлин до імунотерапії. Це відбувається за рахунок вивільнення пухлинних антигенів та молекулярних маркерів, збільшення набору антигенрепрезентуючих клітин, активації фагоцитозу і, насамкінець, праймінгу Т-клітин та антигенспецифічного розпізнавання.

Однак з часом на тлі імунної Т-клітинної відповіді відбувається запуск механізмів негативного зворотного зв’язку для пригнічення ефекторних функцій Т-клітин шляхом рекрутингу імунодепресивних регуляторних Т-лімфоцитів і мієлоїдних супресорних клітин на опромінене місце за посередництва різних цитокінів. Методи підвищення протипухлинного імунітету, індукованого радіотерапією, включають стратегії протидії імуносупресивному мікросередовищу пухлини при наборі та активації антигенрепрезентуючих і Т-клітин, але такі підходи відрізняються залежно від типу мікросередовища новоутворення. Донині ефективність численних спроб, які поєднують використання променевого лікування та імунотерапії у пацієнтів з плоскоклітинним раком голови та шиї, залишається низькою. У нещодавній роботі науковими співробітниками Університету Колорадо (University of Colorado), США, на доклінічних моделях «холодних» пухлин плоскоклітинного раку голови та шиї, стійких до впливу інгібіторів контрольних точок імунної відповіді, було досліджено роль Т-клітин у формуванні та подоланні імунорезистентності пухлин [2]. Матеріали дослідження висвітлено у спеціалізованому виданні «Journal for ImmunoTherapy of Cancer» 21 квітня 2021 р.

Структура дослідження

Використовуючи доклінічні моделі «холодних» пухлин плоскоклітинного раку голови та шиї, нечутливих до застосування інгібіторів імунних контрольних точок, автори дослідили терапевтичні підходи у подоланні імунної стійкості шляхом вивчення різниці реакцій мікросередовища пухлини на застосування радіотерапії. Встановлено, що регуляторні Т-клітини, які пригнічують імунну відповідь, відіграють центральну роль у розвитку імуносупресії та зниженні ефективності імунотерапії. У ході експерименту спостерігали дві ортотопічні моделі ВПЛ-негативних пухлин плоскоклітинного раку голови та шиї у тварин, використовуючи комбіновану радіотерапію, виснаження регуляторних Т-клітин та/або агоністичний вплив на CD137. У подальшому аналізували ріст пухлин, порівнюючи внутрішньопухлинну та лімфатичну імунну популяцію в різних групах лікування. Для подальшої оцінки ролі дендритних і регуляторних Т-клітин використовували набори генів людини, генно-інженерні тваринні моделі DEREG та BATF3 -/-, а також проточну цитометрію, секвенування РНК, дослідження адаптивного переносу регуляторних Т-клітин.

Результати проведеної роботи свідчать про відсутність терапевтичних переваг від спрямованого впливу на мієлоїдні супресорні клітини, рівень яких зростає при застосуванні радіотерапії. В радіорезистентних пухлинах поєднання радіотерапії з виснаженням регуляторних Т-клітин та агоністичним впливом на CD137 стимулювало функціональну активність CD103⁺ дендритних клітин в лімфатичних вузлах, що дренують пухлину. Вказані зміни характеризувалися збільшенням CD80⁺ та CCR7⁺ дендритних клітин, зумовлюючи в подальшому CD8-залежну Т-клітинну відповідь. Одночасно відбувалася трансформація регуляторних Т-лімфоцитів у напрямку ефекторного фенотипу. Окремим проявами цього були підвищення рівня інтерферону γ⁺, фактора некрозу пухлин α⁺, зниження глікопротеїну цитотоксичних лімфоцитів 4 (CTLA4⁺) та нейропіліну-1 (NRP-1⁺). Ерадикацію пухлини відмічали при зміні режиму радіотерапії до рівня 8 Гр х 5 у поєднанні з призначенням антиCD25⁺-анти-CD137⁺. Насамкінець встановлено, що підвищення рівня регуляторних Т-клітин в геномі плоскоклітинної карциноми ротової порожнини людини пов’язано з більш раннім рецидивом онкологічного процесу.

Висновки

За результатами проведеного дослідження автори дійшли висновків про те, що зміни функціональної активності регуляторних Т-лімфоцитів і статусу активації дендритних клітин в лімфатичних вузлах мають вирішальне значення у формуванні Т-клітинної відповіді в умовах радіорезистентності пухлин. На думку дослідників, отримані дані підкреслюють пластичність регуляторних Т-лімфоцитів і демонструють нові терапевтичні можливості для перепрограмування мікросередовища новоутворень, стійких до традиційних підходів радіоімунотерапії.

1. Diéras V.C., Han H.S., Kaufman B. et al. (2019) Phase III study of veliparib with carboplatin and paclitaxel in HER2-negative advanced/metastatic gBRCA-associated breast cancer. Ann. Oncol., 30(5): 857–858. doi:10.1093/annonc/mdz394.00.
2. Knitz M.W., Bickett T.E., Darragh L.B. et al. (2021) Targeting resistance to radiation-immunotherapy in cold HNSCCs by modulating the Treg-dendritic cell axis. J. Immunother. Cancer, Apr. 21. doi: 10.1136/jitc-2020-001955.
3. Mandal R., Şenbabaoğlu Y., Desrichard A. et al. (2016) The head and neck cancer immune landscape and its immunotherapeutic implications. JCI Insight, Oct. 20. doi:10.1172/jci.insight.89829.

Н.О. Савельєва-Кулик,

редакція журналу «Український медичний часопис»