Імунотерапія для пацієнтів серцево-судинного профілю

Актуальність

Серцево-судинні захворювання, тісно пов’язані з ішемією, залишаються провідною причиною смертності у всьому світі. Забезпечення належного рівня перфузії крові є життєво важливим в обмеженні масштабів ішемічного ушкодження тканин і підтримки належного відновлення функцій органів і систем [1]. Нещодавно дослідниками Уппсальського університету (Uppsala University), Швеція, встановлено, що макрофаги — одні з найбільш розповсюджених клітин організму людини — відіграють важливу роль у відновленні та контролі кровообігу [2]. Належне спрямування вказаної функції, на думку авторів, може бути використано для створення нових лікарських засобів для покращення перфузії на тлі ішемічних ушкоджень. Стаття за результатами проведеної роботи опублікована у виданні «Circulation Research» 21 квітня 2021 р.

Результати дослідження

Основна функція імунних клітин — захищати організм від атак мікроорганізмів та клітин зі зміненим геномом. Макрофаги — імуноцити, що спеціалізуються на нейтралізації та фагоцитозі мікроорганізмів, — також беруть участь у загоєнні ран та відновленні кровоносних судин. Мета нової роботи — дослідити роль макрофагів у відновленні функціональної перфузії тканин після ішемічного пошкодження, що може бути спрямовано на покращення відновлення тканин. У ході дослідження було експериментально продемонстровано, що макрофаги накопичуються навколо ушкодженої ділянки кровоносних судин. Аналогічні результати спостережень зафіксовані у пацієнтів після перенесеного інфаркту міокарда або периферичної ішемії.

За допомогою інтравітальної мікроскопії ішемізованого м’яза задньої кінцівки у лабораторних мишей та конфокальної мікроскопії тканин людини виявлено, що макрофаги накопичувалися периваскулярно в ішемізованих м’язах, забезпечуючи підвищення рівня індукованої NO-синтази (iNOS). Генетичне виснаження експресії iNOS, особливо в макрофагах (Cx3cr1-CreERT2; Nos2fl/fl або LysM-Cre; Nos2fl/fl), не впливало на судинну архітектуру, але суттєво порушувало регуляцію кровотоку в ішемізованих м’язах і призводило до поглиблення ішемії та пошкодження. Отже, доведено, що на тлі ішемії регуляція кровотоку залежить від активності iNOS макрофагального походження на відміну від фізіологічних умов, за яких циркуляція не порушена і регуляція кровообігу опосередкована активністю ендотеліальної NO-синтази.

В експерименті також встановлено, що макрофаги безпосередньо регулюють кровообіг, виконуючи необхідну функцію контролю ушкодження тканин. Так, виявлено, що макрофаги в ішемізованих м’язах мали високий рівень експресії рецепторів хемокінів CXCR4 та CCR2. Нові дані стали підґрунтям для подальших пошуків у спрямуванні особливостей функціонування макрофагів на відновлення кровообігу в ішемізованих м’язах. Підвищуючи місцеву концентрацію визначених сигнальних сполук, які зв’язуються з макрофагами у пошкодженому м’язі, дослідницькою групою було продемонстровано, що більшість макрофагів накопичується навколо кровоносних судин, покращуючи їх здатність регулювати кровообіг. Вказане, в свою чергу, призводило до покращення процесів загоєння та підвищення функціональної здатності пошкоджених кінцівок лабораторних тварин. Зокрема, надмірна експресія ДНК-плазмідами відповідних хемокінів (CXCL12 або CCL2) сприяла збільшенню кількості макрофагів, і завдяки впливу CXCL12 індукувала їх периваскулярне накопичення. Кінцевим результатом гіперекспресії CXCL12 були збільшення кількості функціонально активних кровоносних судин в ішемізованих м’язах, покращення їх перфузії і, зрештою, відновлення функції кінцівок.

Практичне значення

За висновками авторів роботи, отримані результати демонструють новий важливий вектор функції клітин імунної системи — значення макрофагів у відновленні тканин, оскільки саме ці клітини беруть участь в регуляції перфузії за рахунок вивільнення оксиду азоту внаслідок активації NO-синтази. На думку дослідників, в майбутньому спрямована імунотерапія зможе використовуватися в лікуванні пацієнтів не лише онкологічного профілю, але й тих, що мають серцево-судинні захворювання.

1. Bajpai G., Bredemeyer A., Li W. et al. (2019) Tissue resident CCR2− and CCR2+ cardiac macrophages differentially orchestrate monocyte recruitment and fate specification following myocardial injury. Circ. Res., 124: 263–278. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.118.314028.
2. Vågesjö E., Parv K., Ahl D. et al. (2021) Perivascular macrophages regulate blood flow following tissue damage. Circ. Res., Apr. 21. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.318380.

Н.О. Савельєва-Кулик,
редакція журналу «Український медичний часопис»