Пробіотики як потенційні імуномодулятори при лікуванні пацієнтів із COVID-19

Актуальність

COVID-19 — тяжке запальне респіраторне захворювання, спричинене SARS-CoV-2, яке оголошене Всесвітньою організацією охорони здоров’я (ВООЗ) як глобальна пандемія [1]. Сьогодні, незважаючи на всі впроваджені стратегії запобігання поширення COVID-19, поширеність захворювання продовжує зростати, що потребує постійної готовності та інвестицій у систему охорони здоров’я та інші ресурси, спрямовані на управління поширенням COVID-19. Ситуація ускладнюється тим, що наразі відсутні лікарські засоби, що мають доказову базу ефективності та безпеки застосування при COVID-19, а масова вакцинація перебуває лише на початковій стадії впровадження.

Пробіотики — живі мікроорганізми, які містяться в різних харчових продуктах, та, потрапляючи в організм природним і безпечним шляхом, сприяють оптимізації балансу здорової та хвороботворної мікрофлори кишечнику, а також відновленню патологічно зміненого функціонування шлунково-кишкового тракту. До найпоширеніших пробіотичних мікроорганізмів належать Lactobacillus та Bifidobacterium. За останні два десятиліття багато дослідників припускали, що застосування пробіотиків може допомогти в модулюванні імунної відповіді та лікуванні у разі різних типів захворювань, включно зі захворюваннями вірусної етіології. Нерідко отримані на моделях тварин результати досліджень вказували на те, що пробіотики, зокрема Lactobacillus plantarum, Bacillus subtilis, Lactobacillus casei, Lactobacillus plantarum та Bifidobacterium bifidum, мають позитивний ефект у підтримці здоров’я імунної системи господаря, що допомагає організму відновлюватися після респіраторної вірусної інфекції [2]. Подібні дослідження демонстрували, що застосування пробіотиків не лише покращувало показники здоров’я тварин, але і знижувало вірусне навантаження в їх легенях та підвищувало виживаність [3].

У журналі «Nutrition Research» опублікована стаття, в якій автори розглядали можливість використання пробіотиків з метою профілактики вірусних інфекцій. Зокрема тема стосувалася ключових пробіотичних штамів, які можуть бути корисними в запобіганні інфікуванню вірусними агентами, а також посилити імунну функцію, таким чином зменшити вплив вірусних інфекцій, що особливо актуальне в умовах світової пандемії COVID-19 [4]. Пропонуємо вашій увазі огляд цієї статті.

Особливості патогенезу COVID-19

Розуміння причин розвитку характерної клінічної картини при COVID-19 може допомогти визначити ефективну та безпечну терапію захворювання. Сучасна гіпотеза патогенезу COVID-19 пов’язана з тим, що SARS-CoV-2 виявляє тропізм до клітин людини, які мають рецептор до ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ)-2 (легені, серце, кишечник тощо), що здійснюється за допомогою шиповидного білка. Зазвичай інвазія SARS-CoV-2 починається в легенях, потрапивши в організм, вірус проникає в АПФ-2-позитивні клітини, де починає реплікуватися. Внаслідок ураження легеневої тканини вірусом розвивається дихальна недостатність та ураження інших систем організму. Запальна реакція на інвазію вірусу супроводжується нерегульованою протизапальною цитокіновою бурею, що призводить до ураження легень, розвитку гострого респіраторного дистрес-синдрому та смерті. Внаслідок підвищеного рівня цитокінів та хемокінів, у пацієнта спостерігається посилення аномальних системних запальних реакцій, що спричиняють пошкодження багатьох органів та систем, включно з легенями, серцем, нирками та печінкою, що в подальшому призводить до виснаження організму та смерті. Крім того, результати деяких досліджень також свідчать, що інфікування COVID-19 асоційоване з дисбактеріозом кишечнику, а надмірне навантаження на слизову оболонку кишечнику змінює мікрофлору, що призводить до втрати цілісності кишкового бар’єра [5, 6].

Потенційний вплив пробіотиків при лікуванні COVID-19

Запобігання адсорбції вірусу на поверхні епітелію слизової оболонки має вирішальне значення щодо зниження ризику захворювання. Дані літератури свідчать, що деякі види пробіотичних мікроорганізмів, зокрема Lactobacillus та Bifidobacterium, мають здатність захоплювати віруси та впливати на зв’язування вірусу з рецепторами клітин-господарів, що є ефективною стратегією в боротьбі з інвазією. Збалансування імунних реакцій та підвищення імунної відповіді є одними з ключових стратегій при лікуванні COVID-19. Дані літератури свідчать, що споживання пробіотиків сприяє підтримці здоров’я імунної системи господаря за рахунок збалансування імунологічної відповіді та відіграє потенційну роль у запобіганні або зменшенні проявів різних захворювань. Відповідно, застосування пробіотиків при менеджменті пацієнтів, інфікованих COVID-19, може бути ефективною стратегією лікування захворювання.

Дані різних досліджень демонструють, що такі пробіотичні мікроорганізми, як Lactobacillus та Bifidobacterium, підвищують імунну відповідь та мають противірусну активність. Так, результати дослідження на одній мишиній моделі продемонстрували, що пробіотики сприяють кліренсу вірусу грипу та нейтралізують вироблення антитіл через Т-хелперні клітини 1-го типу. В іншому дослідженні продемонстровано, що смертність від грипу знизилася зі 100 до 60% при введенні мертвих та живих пробіотиків відповідно, та з 60 до 30% при застосуванні інтраназального шляху введення [7]. Подібні переваги виявлені при введенні пробіотиків роду Bacillus за рахунок їх здатності у пригніченні реплікації вірусу. У дослідженні штаму L. casei продемонстровано, що інтраназальне використання термічно інактивованого пробіотичного штаму L. casei DK128 сприяло захисту від штаму вірусу грипу H3N2 [8].

Результати інших досліджень демонстрували потенційну ефективність видів Lactobacillus для захисту від вірусної інфекції, що пов’язано з його імуномодулювальною активністю. Так, комбінація трьох штамів Lactobacillus асоціювалася з противірусною активністю, збільшуючи продукцію запальних цитокінів та впливаючи на регуляторний фактор інтерферону-7 та інших імуномодулюючих генів [9]. Результати іншого дослідження продемонстрували, що противірусні ефекти, асоційовані із введенням пробіотиків, можуть бути зумовлені пригніченням специфічного білка, який опосередковує реплікацію вірусу, а саме SWI2/SNF2 білка-активатора CREB-зв’язуючого білка (SRCAP) [10].

У дослідженнях за участю людей продемонстровано, що пробіотики захищають від застуди та грипу на >50%, підвищуючи рівень гамма-інтерферону в сироватці крові та секреторного імуноглобуліну A в кишечнику. Ці результати свідчать про те, що пробіотики є безпечними та ефективними засобами в боротьбі з респіраторними інфекціями. У немовлят щоденне введення пробіотиків від народження до року асоціювалося із меншим на 28% ризиком повторних респіраторних інфекцій [11].

Механізми ефективності пробіотиків

Таким чином, враховуючи наявні дані щодо патогенезу ураження SARS-CoV-2, дослідники вважають, що зміцнення імунітету господаря є одним із ключових моментів при менеджменті пацієнтів, інфікованих COVID-19. А з урахуванням потенційних механізмів позитивної дії пробіотиків їх застосування може бути ефективною стратегією лікування пацієнтів із COVID-19.

Автори дійшли висновку, що найефективнішими пробіотичними штамами є L. gasseri SBT2055, L. casei DK128, B. subtilis 3, L. rhamnosus CRL1505 та штами B. bifidum, оскільки їх використання в дослідженнях асоціювалось із підвищенням виживаності на 50–80% та потужною протизапальною реакцією. Інші штами, такі як L. rhamnosus GG, L. casei, L. plantarum, штам L. casei Shirota, B. lactis Bb-12 та B. longum, були менш ефективними та знижували прояви інвазії вірусу у верхніх дихальних шляхах, грипоподібні симптоми та діарею, пов’язану зі застосуванням антибіотиків лише на 40–70%. Імуномодулюючу активність демонстрували такі штами, як L. reuteri ATCC 55730, L. paracasei, L. casei 431, L. fermentum PCC та B. infantis 35624.

Відповідно, ефективність та безпека застосування пробіотиків у боротьбі з COVID-19 може полягати в їх здатності зменшувати інвазію вірусних агентів у респіраторному тракті шляхом зв’язування з вірусом або поверхнею епітелію, що, відповідно, запобігає прикріпленню вірусу до рецепторів епітеліальних клітин. Крім того, пробіотики мають здатність покращувати функцію епітеліального бар’єра кишечнику та коригувати дисбактеріоз кишечнику, поряд із виділенням множинних пептидів та інших молекул, які можуть пригнічувати реплікацію вірусних агентів. Враховуючи всі ефекти пробіотиків, їх застосування також може моделювати прояви цитокінової бурі при COVID-19 та збалансувати імунологічну відповідь та разом з іншими позитивними ефектами впливу на імунну систему може впливати на активацію її клітинного імунітету та специфічних реакцій антитіл проти вірусу. А враховуючи те, що перебіг COVID-19 пов’язаний з розвитком оксидативного стресу, який становить дисбаланс між продукцією вільних радикалів і виснаженням антиоксидантної системи захисту організму, дослідники вважають, що антиоксидантна дія пробіотиків може бути корисною в комплексній терапії у разі гострого респіраторного дистрес-синдрому при COVID-19.

Список використаної літератури:

1. Wang С., Horby P.W., Hayden F.G. et al. (2020) A novel coronavirus outbreak of global health concern. Lancet North Am. Ed., 395: 470–473.
2. Lehtoranta L., Pitkäranta A., Korpela R. (2014) Probiotics in respiratory virus infections. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 33(8): 1289–1302. doi: 10.1007/s10096-014-2086-y.
3. Hardy H., Harris J., Lyon E. et al. (2013) Probiotics, Prebiotics and Immunomodulation of Gut Mucosal Defences: Homeostasis and Immunopathology. Nutrients, 5(6): 1869–1912. doi: 10.3390/nu5061869.
4. Singh K., Rao A. (2021) Probiotics: A potential immunomodulator in COVID-19 infection management. Nutrit. Res., 87: 1–12 (https://doi.org/10.1016/j.nutres.2020.12.014).
5. AEC Antunes, Vinderola G., Xavier-Santos D. et al. (2020) Potential contribution of beneficial microbes to face the covid-19 pandemic. Food Res. Int., 136, Article 109577.
6. Infusino F., Marazzato M., Mancone M. et al. (2020) Diet supplementation, probiotics, and nutraceuticals in sars-cov-2 infection: a scoping review. Nutrients, 12: 1–21.
7. Zhang H., Yeh C., Jin Z. et al. (2018) Prospective study of probiotic supplementation results in immune stimulation and improvement of upper respiratory infection rate. Synth. Systems Biotechnol., 3: 113–120.
8. Jung Y-J., Lee Y-T., Le V. et al. (2017) Heat-killed Lactobacillus casei confers broad protection against influenza a virus primary infection and develops heterosubtypic immunity against future secondary infection. Sci Rep., 7: 1–12.
9. Shojadoost B., Kulkarni R.R., Brisbin J.T. et al. (2019) Interactions between Lactobacilli and chicken macrophages induce antiviral responses against avian influenza virus. Res. Vet. Sci, 125: 441–450.
10. Eguchi K., Fujitani N., Nakagawa H. et al. (2019) Prevention of respiratory syncytial virus infection with probiotic lactic acid bacterium Lactobacillus gasseri SBT2055. Sci Rep., 9: 1–11.
11. Rautava S., Salminen S., Isolauri Е. (2009) Specific probiotics in reducing the risk of acute infections in infancy–a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Br. J. Nutr., 101: 1722–1726.

Анна Хиць,
Редакція журналу «Український медичний часопис»