Індукція імунної толерантності: стандарт лікування інгібіторної форми гемофілії

УДК 616.151.5

DOI: 10.32471/umj.1680-3051.141.197975

Сьогодні розвиток інгібіторної форми гемофілії (ІФГ) — одна з найбільших проблем у лікуванні пацієнтів із гемофілією. Елімінація інгібіторів шляхом проведення терапії за методом індукції імунної толерантності (ІІТ) — перша лінія терапії у пацієнтів з інгібітором. Цей метод полягає у частому призначенні високих доз концентрату фактора згортання, щоб привчити організм приймати лікування без реакції на нього [1, 2]. Більшість хворих стають толерантними протягом 12 міс, але у більш резистентних випадках може знадобитися ≥2 років (рис. 1). Традиційний підхід ІІТ при менеджменті пацієнтів з ІФГ полягає у тому, що перед проведенням ІІТ необхідно чекати <2 років до зниження титру інгібітора <10 БО, за умови відсутності тяжких кровотеч у пацієнта. Однак результати дослідження A. Rocino та співавторів (2016) продемонстрували, що, по-перше, час до початку ІІТ є важливішим, ніж величина самого титру на початку ІІТ, та, по-друге, відсутність зв’язку між титром інгібітора та початком ІІТ [3]. Отримані результати спростували ефективність традиційного підходу до ІІТ. У 2017 р. оприлюднені рекомендації Організації лікарів Центру гемофілії Великобританії (The United Kingdom Haemophilia Centre Doctors’ Organisation — UKHCDO) щодо менеджменту пацієнтів із гемофілією, в яких зазначено, що, відповідно до сучасного підходу, ІІТ рекомендовано починати якомога швидше, незалежно від титру інгібітора (рис. 2) [4].

Рисунок 1. Успішна ІІТ

БО — Бетезда одиниці; АТ — антитіла.

Рисунок 2. Алгоритм ерадикації інгібітора шляхом ІІТ

Можливості елімінації інгібітора вивчають протягом багатьох років. Сьогодні наявні декілька протоколів терапії (табл. 1). Загальної думки з питання оптимального дозування і частоти доз при ІІТ не існує; зараз проводяться міжнародні дослідження, щоб порівняти результати застосування 50 МО і 200 МО. Дані літератури свідчать, що найбільшого поширення набули дві схеми ІІТ: низько- та високодозовий протоколи, але дані попередніх досліджень про відносну ефективність цих схем досить суперечливі, що пов’язано з тим, що в дослідженнях застосовували різні критерії ефективності, аналізовані групи були еквівалентними й використовували різні підходи до терапії. Крім того, при аналізі результатів ефективності протоколів ІІТ важливо враховувати фактори, що впливають на її ефективність.

Таблиця 1. ІІТ-протоколи терапії при гемофілії А

аРСС — антиінгібіторний коагуляційний комплекс; rFVIIa — рекомбінантний активований FVII.

Таблиця 2. Варіанти можливих результатів ІІТ

Фактори, що впливають на результат ІІТ:

• Загальноприйняті фактори успішної ІІТ:

− історичний пік титру інгібітора <200 БО;

− титр інгібітора на момент початку ІІТ <10 БО.

• Опосередковані фактори успішної ІІТ:

− початок у віці <6 років;

− початок протягом 2 років з моменту розвитку інгібітора.

• Несприятливий фактор проведення ІІТ:

− підвищення титру інгібітора >500 БО після початку ІІТ.

З урахуванням цих факторів, дані дослідження C.E. Ettingshausen та W. Kreuz (2013) дозволили зробити висновок, що у пацієнтів із прогностичними факторами успішної ІІТ наявний позитивний результат щодо елімінації інгібітора, незалежно від вибраного протоколу [5]. Також виявлено, що низькодозовий протокол ІІТ є більш тривалим за часом і має вищу частоту геморагічних епізодів порівняно з високодозовим протоколом. Ці висновки свідчать на користь того, що у пацієнтів із несприятливими прогностичними факторами перевага має віддаватися високодозовому протоколу ІІТ.

Рекомендації щодо моніторингу титру інгібітора в ході ІІТ:

• на початку ІІТ титр інгібітора необхідно визначати щотижнево для виявлення піка інгібітора, потім — щомісячно для оцінки відповіді на ІІТ;
• при аналізі Бетезда в модифікації Ніймегена не використовувати період відмивки;
• зниження титру інгібітора як мінімум на 20% кожні 6 міс після досягнення піка свідчить про розвиток толерантності й не потребує змін у терапії;
• після зниження титру інгібітора <0,6 БО/мл визначення титру інгібітора слід повторювати кожні 3 міс у період до 2 років після закінчення ІІТ, потім — щорічно.

Рекомендації щодо моніторингу титру інгібітора після закінчення ІІТ:

• моніторинг інгібітора в тесті Бетезда та визначення залишкової активності FVIII проводиться щомісячно протягом 6 міс, потім — кожні 2 міс протягом року, потім у рутинному порядку;
• при рецидиві інгібітора рекомендовано негайне відновлення ІІТ.

Відповідно до сучасних рекомендацій, ІІТ вважають успішною тоді, коли досягнуті такі показники: персистуючий титр інгібітора <0,6 БО/мл, активність відновлення FVIII ≥66%, час напіввиведення FVIII ≥6 год у дорослих та ≥7 год у дітей. Рішення про зупинку ІІТ повинно бути прийняте, коли титр інгібітора не підвищувався ≥20% у межах 9 міс від початку лікування чи досягнута хоча б часткова відповідь на лікування у межах 33 міс [6, 7] (табл. 2).

Таким чином, ІІТ — перша лінія терапії у пацієнтів з ІФГ, яка забезпечує елімінацію інгібітора. Однак, незважаючи на ефективність ІІТ, цей метод демонструє неефективність у 30% випадків. Крім того, ІІТ пов’язана з низкою недоліків, включно з потребою у постійному венозному доступі та інфекціями, асоційованими із засобами центрального венозного доступу, прихильністю пацієнтів до лікування та доступністю препарату фактора згортання. Останнє зумовило недостатнє застосування ІІТ у більшості країн, зокрема і в Україні, що пов’язано з недостатнім забезпеченням факторами згортання крові на душу населення. За даними Громадської організації інвалідів «Всеукраїнське товариство гемофілії», до 2017 р. рівень забезпечення VIII фактором згортання крові в Україні становив 0,8 Од./рік на душу населення, тоді як, згідно з нормами Всесвітньої федерації гемофілії (World Federation of Hemophilia — WFH), для забезпечення виживаності пацієнтів із гемофілією необхідний рівень не нижчий 1 Од./рік. Відповідно, за неможливості проведення чи неефективності ІІТ, профілактику кровотеч рекомендовано проводити препаратом нефакторної терапії (еміцизумаб) або препаратами із шунтуючим механізмом дії, такими як аРСС або rFVIIa, зокрема як супровід ІІТ [8].

Список використаної літератури/References:

• 1. Brackmann H-H., White G.C.2^nd, Berntorp E. et al. (2018) Immune tolerance induction: What have we learned over time? Haemophilia, 24(Suppl. 3): 3–14. doi: 10.1111/hae.13445
• 2. Bruinstroop E., Klok F.A., Van De Ree M.A. et al. (2009) Elevated D-dimer levels predict recurrence in patients with idiopathic venous thromboembolism: a meta-analysis. J. Thromb. Haemost., 7(4): 611–618. doi: 10.1111/j.1538-7836.2009.03293.x
• 3. Rocino A., Cortesi P.A., Scalone L. et al. (2016) Immune tolerance induction in patients with haemophilia a and inhibitors: effectiveness and cost analysis in an European Cohort (The ITER Study. Haemophilia, 22(1): 96–102. doi: 10.1111/hae.12780
• 4. Collins P., Chalmers E., Alamelu J. et al. (2017) First-line immune tolerance induction for children with severe haemophilia A: A protocol from the UK Haemophilia Centre Doctors’ Organisation Inhibitor and Paediatric Working Parties. Haemophilia, 23(5): 654–659. doi: 10.1111/hae.13264
• 5. Ettingshausen C.E., Kreuz W. (2013) The immune tolerance induction (ITI) dose debate: does the International ITI Study provide a clearer picture? Haemophilia, 19(Suppl. 1): 12–17. doi: 10.1111/hae.12051
• 6. Hay C.R.M., DiMichele D.M., International Immune Tolerance Study (2012) The principal results of the International Immune Tolerance Study: a randomized dose comparison. Blood, 119(6): 1335–1344. doi: 10.1182/blood-2011-08-369132
• 7. Valentino L.A., Kempton C.L., Kruse-Jarres R. et al. (2015) US Guidelines for immune tolerance induction in patients with haemophilia a and inhibitors. Haemophilia, 21(5): 559–567. doi: 10.1111/hae.12730
• 8. Vilchevska K.V. (2020) Experience of the early treatment in patients with inhibitory form of hemophilia A in conditions of limited resources. UMJ, 6(140), V. 1: 55–58 (In Ukr.).

Надійшла до редакції/Received: 19.01.2021

Прийнято до друку/Accepted: 27.01.2021

Пройти тест