Ревматоїдний артрит: передвісники успішності застосування біосимілярів

Застосування хворобомодифікуючих препаратів синтетичного походження (сХМАРП), зокрема метотрексату як препарату першої лінії, зумовили значне покращення прогнозу у пацієнтів із ревматоїдним артритом (РА), однак не дозволили досягти мети підвищення якості життя пацієнтів та зниження високої частоти передчасної смерті. Частково це пояснюється складністю та гетерогенністю імунопатологічних механізмів, які є основною складовою патогенезу РА. Зазначене спричинило дослідження нових перспективних підходів до лікування пацієнтів із РА, один з яких пов’язаний із низькомолекулярним селективним інгібітором внутрішньоклітинних сигнальних молекул, переважно янус-кінази та меншою мірою — янус-кінази-2, барицитинібу. Фармакодинаміка препарату подібна до механізму дії його попередника тофацитинібу та полягає в моделюванні ефектів широкого спектра цитокінів [1]. Але, на відміну від тофацитинібу, барицитиніб метаболізується без участі цитохрому, що може зумовити клінічне рішення у пацієнтів зі зниженою функцією печінки, зокрема внаслідок вікових змін [2]. Крім того, отримані попередні результати надали ефективність барицитинібу в лікуванні у разі РА, рефрактерного до базової терапії сХМАРП, зокрема метотрексатом [3]. Однак досвід рутинного застосування біосимілярів, як і раніше, відсутній. В Японії барицитиніб внесений до клінічних настанов у 2017 р. як доповнення до тофацитинібу, застосування якого стандартизоване з 2013 р. Групою дослідників з відділення оперативної ортопедії та ревматології клініки Нагойського університету, Японія, на чолі з Нобунорі Такахасі (Takahashi N.) проведено дослідження ефективності та безпеки рутинного застосування біологічних хворобомодифікуючих препаратів (бХМАРП) у пацієнтів похилого віку з рефрактерним до стандартного лікування РА [4]. Результати опубліковані в журналі «Scientific Reports» (Результати наукових досліджень).

Об’єкт і методи дослідження

До дослідження було залучено 113 пацієнтів, середній вік яких становив 66,1 року, тривалість РА ≥14 років. Більшість (81%) пацієнтів були серопозитивними. Із загальної кількості пацієнтів у 71% був досвід застосування ≥2 бХМАРП, зокрема інгібіторів янус-кінази. Метотрексат отримували 48,3% пацієнтів, глюкокортикостероїди (ГКС) застосовували 40% пацієнтів. З метою запобігання хибності діагностики дослідники визначали індекс активності хвороби згідно зі шкалою Європейської антиревматичної ліги (EULAR). Безпеку оцінювали за частотою виявлення найпоширеніших побічних ефектів від застосування інгібіторів янус-кінази, зокрема оперізувального лишаю. Клінічну відповідь оцінювали за визначенням активності захворювання за критеріями шкали активності хвороби з визначенням рівня С-реактивного білка DAS28-CPR:

ремісія DAS28-CPR ˂2,3 індекс активності хвороби — 2,3≤DAS28-CPR˂2˂2,7;
помірна активність — 2,7≤DAS28-CPR≤4,1;
висока активність — DAS28-CPR˃4,1.

Результати дослідження

У середньому індекс активності хвороби за шкалою DAS-28 від початку дослідження знизився з 3,55 бала до 2,93 з подальшим прогресом до 2,65 бала. Частка пацієнтів із клінічною відповіддю на лікування барицитинібом достовірно зросла з 26,7% починаючи з 4-го тижня дослідження до 68,2% наприкінці 24-го тижня (р˂0,001). Індекс активності хвороби свідчив про стабільне зростання з базового 28,4 до 40,8% наприкінці 24-го тижня дослідження (р˂0,001).
Враховуючи високу частоту таких небажаних явищ від застосування інгібіторів янус-кінази, як лімфопенії та зниження рівня гемоглобіну, на тлі тривалого застосування барицитинібу в клінічному аналізі крові спостерігалося поступове зростання лімфоцитів (р˂0,001). Істотних відмінностей між початковим та кінцевим рівнем гемоглобіну впродовж дослідження не відзначено (р=0,394).
Частка пацієнтів, які неперервно застосовували метотрексат, суттєво не зменшилася та становила відповідно 48,3% на початку дослідження та 46,4% пацієнтів — наприкінці дослідження. Однак зазначено зниження дози препарату з 9,9 мг/тиж до 9,5 мг/тиж (р=0,031). Доза ГКС достовірно послідовно знижувалася з 3,9 мг/тиж до 3,2 мг/тиж (р=0,006).
Небажані явища від застосування барицитинібу спостерігалися у 7,4% пацієнтів. Найчастіше виникали інтерстиціальна пневмонія та ниркова дисфункція. Оперізувальний лишай від легкого до помірного ступеня тяжкості виник у 6,2% пацієнтів середнього віку 70,7 року з індексом маси тіла 22,9 кг/м² і тривалістю РА ≥11 років на тлі переважного лікування метотрексатом (57,1% пацієнтів).

Дослідники дійшли висновку щодо ефективності та безпеки тривалого застосування біосимілярів у пацієнтів з РА незалежно від застосування базових ХМАРП, зокрема метотрексату. Ефективність рутинного застосування барицитинібу у пацієнтів із тривалим перебігом РА, які не отримували базисної терапії сХМАРП, має бути поштовхом для подальших досліджень з метою стандартизації застосування біосимілярів.

Fleischmann R. et al. (2017) Safety and efficacy of baricitinib in elderly patients with rheumatoid arthritis. RMD Open, 3: e000546 (https://doi.org/10.1136/rmdopen-2017-000546).
Choy E.H. (2019) Clinical significance of Janus Kinase inhibitor selectivity. Rheumatology (Oxford, England), 58: 953–962 (https://doi.org/10.1093/rheumatology/key339).
Iwata S., Tanaka Y. (2016) Progress in understanding the safety and efficacy of Janus kinase inhibitors for treatment of rheumatoid arthritis. Expert Rev. Clin. Immunol., 12: 1047–1057 (https://doi.org/10.1080/1744666x.2016.1189826).
Takahashi N., Asai S., Kobayakawa T. et al. (2020) Predictors for clinical effectiveness of baricitinib in rheumatoid arthritis patients in routine clinical practice: data from a Japanese multicenter registry. Scientifc Reports, 10: 21907 (https://doi.org/10.1038/s41598-020-78925-8).

Ю.В. Жарікова,
Видавництво «Український медичний чаоспис»