COVID-19 підвищує ризик тромбозів

Серед 13 млн людей у всьому світі, у яких діагностували коронавірусну хворобу у 2019 р. (COVID-19) [1], у третини була тяжка форма перебігу. Усі вони потребували госпіталізації до відділень реанімації [2]. Порушення коагуляційної здатності виявлені серед інших тяжких ускладнень, в основному за рахунок активації системи гіперкоагуляції із тромботичними ускладненнями [3, 9]. Частота таких ускладнень у системі артеріального та венозного русла у пацієнтів із COVID-19, які потрапляють до реанімаційного відділення, може сягати 31% [4]. Також у них встановлено значно вищий рівень значень D-димера та продуктів деградації фібриногену (ПДФ) у сироватці крові, особливо у пацієнтів із тяжким перебігом інфекції, порівняно з особами з легшим перебігом [5]. Більше того, Т. Chenet та співавтори [6] також з’ясували, що у померлих пацієнтів із тяжким перебігом COVID-19 концентрація D-димера виявилася у приблизно у 7 разів вища, ніж у тих, хто одужав. Також виявлені порушення інших гілок гемостазіологічної ланки, зокрема: зменшення кількості тромбоцитів, що також асоціювалося зі зростанням ризику розвитку тяжчих форм захворювання та підвищенням лікарняної смертності у пацієнтів із COVID-19 [7]. Однак, попри те що значна кількість коагулогічних показників, які традиційно визначають у хворих для підтвердження чи спростування розвитку коагулопатій та інших тромбофілічних станів, їх значення для прогнозування чи підтвердження порушень коагуляційної ланки гемостазу та пов’язану із цим тяжкість стану хворих COVID-19 ретельно не розглядалися.

З’ясувати головні чинники, що впливають на порушення гемокоагуляційних характеристик у пацієнтів із тяжким перебігом коронавірусної інфекції, поставили за мету Тьяго Домінгос Корреа (Thiago Domingos Corrêa) та очолювана ним група дослідників [9]. Згідно з висунутою гіпотезою, пацієнти реанімації з діагнозом COVID-19 мають протромботичний профіль, що може пояснюватися порушенням регуляції ендогенної (внутрішньої) ланки антикоагуляційної системи. Більше того, ступінь порушення коагуляції має відображати тяжкість захворювання. Це передбачало б проведення всебічного послідовного аналізу порушення системи коагуляції, фібринолізу та функціонування ендогенної ланки антикоагуляційної системи у пацієнтів, які потрапили до відділення інтенсивної терапії з тяжким COVID-19. Результати роботи опубліковані у виданні «PLOS One» у 2020 р.

Матеріали та методи обстеження

До обстеження було залучено 30 пацієнтів віком ≥18 років, які потрапили до відділення інтенсивної терапії у зв’язку із COVID-19, підтвердженого проведенням ПЛР-тесту. В усіх пацієнтів була тяжка форма хвороби. До обстеження не залучали: 1) вагітних із підтвердженою коагулопатією в анамнезі; 2) осіб, які застосовували системні антикоагулянти на момент госпіталізації; 3) осіб, які приймали антитромбоцитарні препарати й антагоністи вітаміну К; 4) помираючих пацієнтів та осіб після зупинки серця. Лабораторні тести проводили на момент госпіталізації — базовий рівень, а також на 1-; 3-; 7- та 14-й день лікування. Проводили звичайні тести на визначення порушень згортання крові: кількість тромбоцитів, концентрацію фібриногену крові, частково активований тромбопластиновий час, протромбіновий час та міжнародне нормалізоване відношення; а також виконували дослідження стану зовнішнього (EXTEM) і внутрішнього (INTEM) шляхів порушення згортання та оцінки зовнішнього шляху згортання з додатковим пригніченням активності тромбоцитів цитохалазином D (FIBTEM) під час тромбоеластометрії. Визначали також агрегаційну здатність тромбоцитів, стан фібринолізу та ендогенну систему антикоагуляції за рівнем концентрації D-димера.

Отримані результати дослідження

Із 30 пацієнтів, залучених у дослідження, у 24 (80,0%) було одне або кілька супутніх захворювань: ожиріння (12/29 — 41,4%), системна гіпертензія (12/30 — 40,0%) та цукровий діабет (11/30 — 36,7%) які були найпоширенішими коморбідними станами. Переважна більшість пацієнтів потребували механічної вентиляції легень (27/30 — 90,0%) та/або застосування вазопресорів у зв’язку із нестабільною гемодинамікою (27/30 — 90,0%). За період дослідження 22/30 (73,3%) пацієнтів застосовували антикоагулянти для профілактики тромбозу глибоких вен (ТГВ), а 7/30 (23,3%) — отримували системну антикоагулянтну терапію (нефракціонований та низькомолекулярний гепарин) для профілактики системного тромбозу. У жодному з випадків призначення тромбоцитарного концентрату, свіжозамороженої плазми крові, кріопреципітату, концентрату фібриногену або транексамової кислоти протягом періоду дослідження не проводили. Тромботичні події мали місце у 6/30 (20,0%) пацієнтів, а геморагічні — у 3/30 (10,0%) осіб. При тому що частота їх виникнення не відрізнялася між групами, пацієнти групи Б (SOFA >10) потребували тривалішого періоду спостереження у відділені інтенсивної терапії та переливання еритроцитарної маси.

Для визначення стану тяжкості хворого і ризику розвитку органної дисфункції використовували шкалу SOFA, за якою пацієнти поділялися на дві групи: А — SOFA ≤10 та Б — SOFA >10. Учасники групи А мали більш сприятливий перебіг захворювання: нижчу смертність 0/16 (0,0%) проти 4/14 (28,6%) (p=0,014) у групі Б. Коротший період лікування у відділенні інтенсивної терапії та госпітальний період: 7 (6–15) проти 22 (16–35) (p<0,001) та 17 (13–30) проти 38 (25–51) діб (p=0,012) відповідно. На завершення­ дослідження один (3,3%) із 30 пацієнтів все ще знаходився на лікуванні у відділенні реанімації; 25/30 (83,3%) пацієнтів були виписані живими з реанімаційного відділення; четверо (13,3%) із 30 пацієнтів померли.

Дослідники також зазначають, що більшість пацієнтів, які потрапили до реанімаційного відділення з тяжкою інфекцією SARS-CoV-2, мали виражений стан гіперкоагуляції, що характеризувався підвищенням стійкості згустків за даними тромбоеластографії. І в жодному випадку не спостерігався синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, описаний окремими авторами [8].

На думку дослідників, гіперкоагуляція може бути пов’язана з підвищеним рівнем факторів прокоагуляції, зниженим рівнем природних факторів антикоагулянтів або тим та іншим. Рівні фібриногену, які спочатку були високими в обох групах при госпіталізації до відділення інтенсивної терапії, знижувалися під час перебування в реанімації. Крім того, природні антикоагулянтні фактори, такі як білок С та антитромбін, були нижчими у пацієнтів групи Б (SOFA >10). Це супроводжувалося вищим показником згортання крові у цій групі, а також, імовірно, пояснює найгірші клінічні результати у пацієнтів із SOFA >10.

Концентрація антитромбіну з часом дещо підвищувалася у групі А, однак його концентрація у групі Б не відновлювалася, хоч і була стабільною впродовж усього періоду лікування (p=0,021). Ця ж тенденція характерна для концентрації білка С у плазмі крові (p=0,015), що також супроводжувалося підвищення його рівня з часом в обох групах. Натомість концентрація вільного білка S у плазмі крові, яка була низька в обох групах на початку, за час лікування зростали без різниці між групами (р<0,001).

На рисунку наведена динаміка змін деяких коагуляційних показників крові.

Рисунок. Динаміка змін деяких коагуляційних показників крові

a — ефект упродовж періоду лікування; b — ефект у групі; c — ефект по группах за період лікування; *ефект на день оцінки порівняно із початковим днем (0); ^#порівняння по групах (група SOFA >10 порівняно з групою SOFA ≤10) у різний час.

У проведеному проспективному поздовжньому одноцентровому дослідженні встановлено, що пацієнти, які потрапили до реанімаційного відділення з тяжкою інфекцією SARS-CoV-2, виявляли виражений стан гіперкоагуляції, що характеризується підвищеним рівнем фібриногену, зниженням рівня вільного білка S у плазмі крові та фібрино­лізу. Серйозність порушень згортання крові, здається, корелює з інтенсивністю порушення функції органів, згідно з оцінкою за шкалою SOFA. Нарешті, стан гіперкоагуляції тяжкохворих на COVID-19 виявлений методом тромбоеластографії (ROTEM) та модифікаціями деяких тестів на згортання крові, пов’язаних із внутрішнім шляхом регулювання фібринолітичної активності або ж ендогенним шляхом регуляції антикоагуляційної системи, тоді як загально­прийняті звичайні тести на згортання крові, такі як МНР та частковий тромбопластиновий час, залишалися незмінними. За результатами проведеного дослідження вчені припускають, що пацієнти з COVID-19 мають виражений стан гіперкоагуляції з характерними порушеннями ендогенної ланки антикоагуляції та зниженням фібринолізу. Виявленні порушення коагуляційної здатності, схоже, мають прямий кореляційний зв’язок із ризиком розвитку тяжких органних порушень.

Список використаної літератури

• 1. Organization WH. (2020) Coronavirus disease 2019 (COVID-19) Situation Report – 178. Data as received by WHO from national authorities by 10:00 CEST, Jul. 16.
• 2. Huang C., Wang Y., Li X. et al. (2020) Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet, 395(10223): 497–506. 10.1016/S0140-6736(20)30183-5.
• 3. Helms J., Tacquard C., Severac F. et al. (2020) High risk of thrombosis in patients with severe SARS-CoV-2 infection: a multicenter prospective cohort study. Intensive Care Med., 10.1007/s00134-020-06062-x.
• 4. Klok F.A., Kruip M., van der Meer N.J.M. et al. (2020) Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thromb. Res., 191: 145–147. doi: 10.1016/j.thromres.2020.04.013.
• 5. Han H., Yang L., Liu R. et al. (2020) Prominent changes in blood coagulation of patients with SARS-CoV-2 infection. Clin. Chem. Lab. Med., 58(7): 1116–1120. doi: 10.1515/cclm-2020-0188.
• 6. Chen T., Wu D., Chen H. et al. (2020) Clinical characteristics of 113 deceased patients with coronavirus disease 2019: retrospective study. BMJ, 368: m1091. doi: 10.1136/bmj.m1091.
• 7. Lippi G., Plebani M., Henry B.M. (2020) Thrombocytopenia is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) infections: A meta-analysis. Clin. Chim. Acta, 506: 145–148. doi: 10.1016/j.cca.2020.03.022.
• 8. Tang N., Li D., Wang X. et al. (2020) Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J. Thromb. Haemost., 18(4): 844–847. doi: 10.1111/jth.14768.
• 9. Corrêa T.D., Cordioli R.L., Guerra J. C. C. et.al. (2020) Coagulation profile of COVID-19 patients admitted to the ICU: An exploratory study. PLoS One., 15(12): e0243604. doi: 10.1371/journal.pone.0243604.