Новий підхід до лікування пацієнтів із раком щитоподібної залози

Актуальність

Медулярна карцинома щитоподібної залози (МКЩЗ) — відносно рідкісна форма раку нейроендокринного генезу, яка становить близько 5–10% усіх видів раку щитоподібної залози. На сьогодні відомо, що до 30% солідних пухлин спадкуються за аутосомно-домінантною ознакою внаслідок мутації гена RET. Протоонкоген RET кодує трансмембранний рецептор тирозинкінази, який конститутивно активується за допомогою двох різних механізмів, мутації та хромосомної перебудови, які призводять до онкогенезу внаслідок ліганднезалежної сигналізації сигнального шляху Ret/Ras/Raf/MEK/ERK, що контролює поділ клітин. Збільшення функції сигнальних клітин внаслідок RET-мутації пов’язують із розвитком різних типів раку людини, зокрема МКЩЗ. Точкові активуючі мутації спричиняють вроджений синдром раку, відомий як множинна ендокринна неоплазія МЕN 2. У пацієнтів із папілярною карциномою щитоподібної залози та RET-пов’язаних пухлин щитоподібної залози виявлені мутації RET М918Т та CCDC6-RET відповідно. Вивчення патогенетичного механізму виникнення пухлин сприяло винайденню багатоцільових інгібіторів кіназ. Результати досліджень свідчать про значущу клінічну ефективність лікування (до 65%) (Eisenhauer E.A., 2009). Однак велика кількість побічних явищ, зумовлена низькою специфічністю до певного виду кіназ, спрямувала дослідників на пошук нових інгібіторів кіназ із таргетною дією (Wells S.A. Jr., 2012; Brose M.S., 2018). Одним із таких препаратів є селперкатиніб — селективний інгібітор RET-кінази, ефективність якого досліджували у І та ІІ фазі рандомізованого подвійного сліпого дослідження під реєстраційним номером NCT03157128.

Результати

Загалом до дослідження був залучений 531 пацієнт, з яких у 162 пацієнтів діагностовано медулярну RET-альтеровану карциному щитоподібної залози. Пацієнти з МКЩЗ були розподілені на три підгрупи. У 1-й підгрупі було 19 пацієнтів із RET-позитивним раком, у 2-й — 88 пацієнтів з виявленою мутацією RET-гена, у 3-й підгрупі — 55 пацієнтів зі встановленою RET-медулярною карциномою щитоподібної залози. Серед учасників дослідження з доведеним чинником мутаційного генезу МКЩЗ частка папілярної карциноми становила 68%, недиференційованого раку — 16%, апластичного раку — 11% та аденокарциноми з клітин Гюртля — 5%. Первинне лікування багатоцільовими інгібіторами кінази отримали 79% пацієнтів.

Первинною метою дослідження зазначено клінічну відповідь на лікування, згідно з критеріями оцінки відповіді солідних пухлин (RECIST). Іншими цілями були визначені тривалість життя і тривалість клінічної ремісії. Кінцевою метою дослідники вибрали безпеку для пацієнта шляхом визначення біохімічних показників.

У 1-й підгрупі найбільш сприятливими до таргетованого лікування виявилися 69% пацієнтів (95% ДІ 55–81), з них 82% досягли ремісії ≥1 року (95% ДІ 69–90).

У 2-й підгрупі за подібних умов позитивна клінічна відповідь отримана у 73% пацієнтів (95% ДІ 62–82). Ремісію впродовж ≥1 року вдалося досягти у 92% пацієнтів (95% ДІ 82–97). У 3-й підгрупі доля пацієнтів із клінічною відповіддю становила 79%, а річна тривалість ремісії спостерігалась у 64% учасників (95% ДІ 37–82).

Серед небажаних побічних явищ найчастіше відзначали артеріальну гіпертензію (21%), підвищення рівня трансфераз (9%), порушення електролітного балансу (8%) та функціональні кишкові розлади (6%). Тяжкий ступінь непереносимості препарату виявлено у 2% загальної кількості пацієнтів.

Висновки

Таким чином, отримані результати свідчать про високу ефективність таргетного лікування на тлі безпеки для пацієнта.

1. Wirth L.J., Sherman E., Robinson B. et al. (2020) Efficacy of Selpercatinib in RET-Altered Thyroid Cancers. N. Engl. J. Med., 383: 825–835. DOI: 10.1056/NEJMoa2005651.
2. Wells S.A. Jr., Robinson B.G., Gagel R.F. et al. (2012) Vandetanib in patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer: a randomized, double-blind phase III trial. J. Clin. Oncol., 30: 134–141.
3. Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J. et al. (2009) New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur. J. Cancer., 45: 228–247.
4. Brose M.S., Bible K.C., Chow L.Q.M. et al. (2018) Management of treatment-related toxicities in advanced medullary thyroid cancer. Cancer Treat. Rev., 66: 64–73.
   https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2005651?query=featured_hematology-oncology

Юлія Жарікова