Методика визначення адекватного лікування пацієнтів із мультирезистентною формою туберкульозу

Актуальність

Враховуючи різке підвищення в Україні стійких до лікування форм туберкульозу, міжнародні експерти розробили модель діагностики та лікування, орієнтовану на пацієнта. Однак, незважаючи на поширення методів експрес-аналізу чутливості мікобактерій до препаратів разом із полімеразно-ланцюговою реакцією або окремо, наявні певні труднощі у лікуванні пацієнтів із мультирезистентними формами туберкульозу препаратами першої лінії, згідно зі стандартизованими протоколами лікування. Дослідниками було висунуто припущення зв’язку між виникненням нових видів мутацій та несприйнятливості Mycobacterium tuberculosis до антибактеріальних препаратів першої лінії, що могло призводити до виникнення рецидивів хвороби.

Методи та результати

Аби довести це, проведено дослідження клінічного випадку лікарсько-резистентної форми туберкульозу у пацієнта, який не входив до групи ризику щодо виникнення туберкульозу, та не досяг позитивного клінічного результату попри застосування чотирирічного курсу стандартизованої антибактеріальної терапії. Завдяки накопиченим зразкам культур пацієнта досліджували чутливість до антибактеріальних препаратів. Водночас проводили секвестрування генів rpoB, katG та ahpC промотера з метою виявлення вже відомих та потенційно важливих мутацій, які вірогідно спричиняли стійкість мікобактерій до лікарських засобів. Результати стандартного експрес-тесту виявили чутливість культур до рифампіцину. Однак клінічного ефекту дворічне лікування не зумовило. Додаткове генетичне дослідження виявило мутацію I491F, імовірно, пов’язану з резистентністю до рифампіцину. Після корекції лікування вивчалася чутливість ще 22 зразків культур пацієнта. При порівнянні чутливості до препаратів та результатів секвестрування генів із потенційною мутагенністю на рівні ≤15% виявлено нові мутації katG  G273R або G249de, які дослідники пов’язали з резистентністю до ізоніазиду. Чергова зміна у лікуванні, а саме відміна рифампіцину та призначення моксифлоксацину та капреоміцину, позитивно вплинула на клінічний стан пацієнта, проте бактеріальний аналіз культур залишався позитивним. У подальших генетичних дослідженнях отримали результати виникнення новітніх мутацій, які дослідники пов’язали з нечутливістю мікобактерій до моксифлоксамцину до капреоміцину. Після заміни моксифлоксацину та капреміцину на амікацин та лінезолід нарешті отримано негативний результат бактеріологічного дослідження культури та підтверджене повне клінічне одужання пацієнта. Дослідники дійшли висновку, що мутація, пов’язана з резистентністю до рифампіцину, призводить до виникнення нових мутацій, які викликають резистентність до інших препаратів стандартизованої терапії у разі туберкульозу. Загалом у результаті більш глибинного аналізу виявлено 7 видів нових мутацій, які призводили до виникнення лікарсько-стійких форм хвороби, які, ймовірно, більш поширені у країнах із високим рівнем бідності.

Висновки

Таким чином, персоніфікований підхід до лікування лікарсько-стійких форм туберкульозу вимагає комбінування рутинних методів діагностики із проведенням генетичних тестів, що потребує ширшого використання методів генетичних досліджень.

• Cancino-Munioz I., Voreno-Molina M., Furio V. et al. (2020) Cryptic Resistance Mutations Associated With Misdiagnoses of Multidrug-Resistant Tuberculosis. J. Infect. Dis., 220(2): 316–320. doi: 10.1093/infdis/jiz104.
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6581888

Юлія Жарікова