Причини резистентності в терапії пацієнтів з лімфомою

Пошук причин хіміорезистентності пухлин

Щороку в терапії онкологічних захворювань відбувається перегляд цільових стратегій лікування. Водночас питання розвитку фармакологічної резистентності пухлин набуває все більшого значення. Пухлинні клітини, що виявляють резистентність до застосування хіміотерапії, є основою формування стійких до фармакотерапії клонів, які, у свою чергу, спричиняють рецидиви та прогресування онкологічного процесу. Раніше вважалося, що розвиток резистентності до хіміотерапії зумовлений наявністю чи розвитком додаткових генетичних змін. Однак зазначені механізми фармакологічної стійкості пухлинних клітин є складнішими.

У новому дослідженні, представленому співробітниками Центру дослідження раку Моффітт (Moffitt Cancer Center), США, та Інституту раку Дани Фарбер (Dana-Farber Cancer Institute), США, розглянуто механізм резистентності до венетоклаксу, або ABT-199, що спрямований на регулятор апоптозу BCL-2 та зазвичай застосовується в лікуванні пацієнтів із хронічним лімфолейкозом та гострим мієлоїдним лейкозом. Згідно з результатами дослідження, пропонують потенційну стратегію поєднаного лікування для подолання фармакологічної резистентності. Стаття за матеріалами роботи опублікована у виданні «Cancer Cell» 13 травня 2019 р.

Дисрегуляція активності BCL-2 — основа розвитку хіміорезистентності пухлини

BCL-2 — внутрішньоклітинний білковий фактор, що пригнічує апоптоз у багатьох клітинних системах, включаючи лімфогематопоетичні та нейрональні клітини. BCL-2 регулює апоптоз, контролюючи проникність мітохондріальної мембрани. Таким чином, зазначений протеїн сприяє виживанню клітин. Водночас відомо, що функціональна активність BCL-2 зазнає суттєвих зрушень при онкологічних процесах в організмі. Раніше для подолання дисрегуляції функцій BCL-2 запропоновано застосовувати препарат ABT-199. Однак згодом помічено, що у багатьох пацієнтів, які спершу позитивно реагують на препарат, наприкінці лікування формується нечутливість до цієї терапії, а згодом — і схильність до рецидивів онкологічного процесу.

Мета нової роботи — визначення шляхів, за якими розвивається резистентність до BCL-2 при таких В-клітинних лімфомах, як мантійноклітинна лімфома та DHL-лімфома. У ході дослідження розроблено модельні клітинні лінії, стійкі до застосування ABT-199, та проведено порівняння цих клітин із первинними клітинами, які відрізнялися чутливістю до зазначеної фармакотерапії. У результаті спостережень встановлено, що стійкість до ABT-199 зумовлена як генетичними мутаціями, так і немутаційними змінами. У більшості пацієнтів, серед яких діагностовано гематологічні злоякісні новоутворення, спостерігається ампліфікація частини генів 18-ї хромосоми. Однак встановлено, що протягом лікування із застосуванням препарату ABT-199 окремі субпопуляції клітини втрачають генетичну ампліфікацію та набувають здатності виживати після курсу хіміотерапії. Коментуючи спостереження, автори акцентували увагу на тому, що зазначений локус 18-ї хромосоми, в якому спостерігаються зміни ампліфікації генів, містить ген BCL-2 — безпосередню мішень терапевтичної дії препарату ABT-199. На думку вчених, саме втрата мішені ABT-199 та, безсумнівно, деяких інших локусів регуляції клітинного апоптозу в 18-й хромосомі спричиняє виживання окремих клітинних популяцій, які врешті формують основу для розвитку онкоклітин, резистентних до хіміотерапії.

Крім того, дослідники продемонстрували, що резистентні клітини також розвивають немутаційні зміни, включаючи перепрограмування транскрипції. На думку авторів роботи, окремі суперенхансери в резистентних клітинах змінюють свою активність, що призводить до втрати чи, навпаки, інтенсифікації експресії білка та формування хіміорезистентності. Таким чином, у представленому дослідженні вперше поєднано роль генетичних змін та негенетичної адаптивної відповіді в моделі вивчення рушійних сил еволюції фармакологічної резистентності пухлинних клітин.

Можливі шляхи подолання хіміорезистентності

Водночас встановлено, що перепрограмування транскрипції залежало від протеїну CDK7. Виконане спостереження дозволило авторам висловити думку про те, що цілеспрямований вплив на білок CDK7 може стати ефективною стратегією запобігання розвитку резистентності до венетоклаксу. З метою підтвердження чи спростування цієї гіпотези дослідники провели хімічний скринінг ряду низькомолекулярних інгібіторів. Так, було доведено, що комбіноване лікування ABT-199 та CDK7-спрямованим інгібітором THZ1 запобігає появі та прогресуванню стійкості до венетоклаксу в моделях мантійноклітинної та DHL-лімфоми. Крім того, додатковий аналіз клітин, взятих від пацієнтів, також підтвердив клінічну значущість подібних висновків.

На завершення автори роботи висловили надію на те, що отримані результати розширять уявлення про механізми хіміорезистентності та сформують основу нового підходу до лікування пацієнтів онкологічного профілю в майбутньому. Зокрема, дослідники зазначили, що деактивація CDK7 у поєднанні із застосуванням препарату ABT-199 уявляється привабливим способом провокування регресії пухлинного росту рефрактерних лімфом. На думку вчених, подібна комбінована стратегія може застосовуватися для пацієнтів із різними гематологічними злоякісними новоутвореннями.

• Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute (2019) Why lymphoma patients may become resistant to specific therapy. ScienceDaily, May 15.
• Zhao X., Ren Y., Lawlor M. et al. (2019) BCL2 Amplicon loss and transcriptional remodeling drives ABT-199 resistance in B cell lymphoma models. Cancer Cell, 35 (5): 752–766. DOI: 10.1016/j.ccell.2019.04.005.

Наталія Савельєва-Кулик