Адаптивна імунотерапія онкологічних захворювань: досягнення чи токсичний вплив?

CAR Т-клітини в імунотерапії онкологічних захворювань

Останніми роками застосування модифікованих Т-клітин химерного рецептора антигену (Chimeric antigen receptor — CAR) стало потужним засобом лікування рецидивуючих та рефрактерних гематологічних злоякісних новоутворень. Однак вражаюча терапевтична відповідь супроводжується значною токсичністю, що нерідко обмежує можливості застосування подібної терапії. Прояви токсичної дії переважно зумовлені розвитком взаємопов’язаних, але різних синдромів: синдрому вивільнення цитокінів та нейротоксичності. Синдром вивільнення цитокінів являє собою мультисистемний клінічний синдром, який супроводжується лихоманкою, гіпотензією, гіпоксією і в найбільш тяжких випадках — поліорганною недостатністю. Зазначений синдром є результатом масивного вивільнення прозапальних цитокінів внаслідок активації CAR Т-клітин. Синдром вивільнення цитокінів достатньо розповсюджений. В окремих дослідженнях, присвячених вивченню цього питання, повідомлялося про те, що до 100% пацієнтів, яким призначалася подібна терапія, мали принаймні окремі з характерних симптомів. Водночас було доведено, що лікування препаратом групи моноклональних антитіл тоцилізумабом, котрий блокує шлях сигнального рецептора IL-6, може ефективно пом’якшувати симптоми синдрому вивільнення цитокінів без одночасного зниження протипухлинної ефективності CAR Т-клітин.

Водночас нейротоксичність, зумовлена терапією CAR Т-клітинами, залишається недостатньо вивченою, зберігаючи ознаки ідіосинкразії. У дослідженнях, зосереджених на вивченні цього феномену, увага акцентується на тому, що у пацієнтів з подібним синдромом можуть спостерігатися мінливі ознаки енцефалопатії, сплутаності свідомості чи зміни психічного статусу. Інші прояви нейротоксичності можуть включати розвиток афазії, тремору, атаксії, судомного синдрому та набряку мозку. Незважаючи на застосування загальноприйнятих термінологічних критеріїв оцінки розвитку несприятливих проявів Національного інституту раку (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v4.03)), США, для оцінки характеру симптомів незмінною залишається непередбачуваність неврологічних симптомів, що можуть розвиватися у пацієнтів зазначеної категорії. Крім того, патофізіологічні механізми розвитку нейротоксичності внаслідок застосування CAR Т-клітин залишаються невизначеними, а ефективні методи симптоматичної терапії синдрому вивільнення цитокінів мають обмежене застосування у пацієнтів з проявами нейротоксичності. Окрім того, в окремих випадках лікування тоцилізумабом може навіть погіршувати стан пацієнтів з проявами нейротоксичності.

Синдром нейротоксичності внаслідок CAR Т-клітинної терапії

Метою нового дослідження, представленого вченими Гарвардської медичної школи (Harvard Medical School), США, було охарактеризувати спектр клінічних особливостей та діагностичних досліджень, пов’язаних із розвитком неврологічної симптоматики внаслідок застосування CAR Т-клітинної терапії для надання практичної допомоги клініцистам, а також для поглиблення розуміння патофізіологічних механізмів, які складають основу розвитку згаданих симптомів. Загалом дослідники провели каталогізацію неврологічних симптомів, що виникали у перших 100 пацієнтів, які в 2015–2018 рр. перебували на лікуванні в жіночій клініці Брігама та Інституту раку Дани Фарбер (Brigham and Women’s Hospital, Dana Farber Cancer Institute), США, та отримували CAR Т-клітинну терапію. Стаття за матеріалами роботи опублікована у виданні «Brain» 19 травня 2019 р.

Прояви нейротоксичності, пов’язані із застосуванням CAR Т-клітин, було задокументовано у спостереженні за 100 пацієнтами протягом 2 міс після проведення трансфузії. Серед новоутворень було діагностовано лімфому (74%), мієлому (14%), лейкемію (10%) та саркому (2%). Середній вік пацієнтів становив близько 64,5 року, серед них 39% були жінками. За результатами дослідження документовано, що найбільш поширеними неврологічними проявами внаслідок застосування CAR Т-клітинної терапії були ознаки енцефалопатії (57%), головний біль (42%), тремор (38%), афазія (35%) та вогнищева слабкість (11%). Показано, що вогнищеві неврологічні порушення є частим наслідком CAR Т-клітинної терапії та, за показниками інструментальних досліджень, відображаються локальними змінами електроенцефалографічної картини, гіпометаболічними порушеннями, згідно з даними позитронно-емісійної томографії з використанням фтордезоксиглюкози (FDG-PET), і підвищенням характеристик при проведенні транскраніальної допплерографії. Водночас показники структурної нейровізуалізації не відрізнялися від типових даних.

Підсумовуючи результати дослідження, автори роботи дійшли висновку, що характерні ознаки найбільш частих симптомів нейротоксичності будуть набувати все більшого значення серед неврологів та онкологів, які опікуються вказаною категорією пацієнтів, адже Т-клітинна терапія із застосуванням химерних антигенних рецепторів буде залишатися важливим інструментом у лікуванні рецидивуючих і резистентних злоякісних новоутворень.

Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.

• Rubin D.B., Danish H.H., Ali A.B. et al. (2019) Neurological toxicities associated with chimeric antigen receptor T-cell therapy. Brain, 142 (5): 1334–1348. DOI: 10.1093/brain/awz053.

Наталія Савельєва-Кулик