Антигистаминные препараты: потенциал в терапии глиобластомы

Глиомы: морфология и подходы терапии

Глиомы составляют около 30% общего числа первичных опухолей нервной системы и 80% — среди всех злокачественных опухолей головного мозга. Глиобластома — наиболее частый, агрессивный и летальный тип глиом. Глиобластомы характеризуются наличием плотной аномальной сосудистой сети, обширных зон некроза и опухолевых клеток, отличающихся высоким пролиферативным потенциалом с присущей им способностью к распространению и колонизации тканей головного мозга далеко за пределами очага первичной опухоли.

Нынешние стандарты медицинской помощи, включающие хирургическое вмешательство, лучевую и химиотерапию, обеспечивают лишь незначительное улучшение выживаемости пациентов. Это обусловлено трудностями радикальной хирургической резекции опухоли, внутриопухолевой гетерогенностью, наличием клеток, резистентных к лекарственным препаратам, клеток глиомы, подобных стволовым клеткам и определяющим рецидивы опухолевого роста, а также физиологическими препятствиями гематоэнцефалического барьера, эффективно предотвращающего системное поступление множества противораковых агентов в ткани головного мозга. Указанное объясняет необходимость дифференцированного подхода для эрадикации метастатических клеток и клеток первичной опухоли.

Ранее в качестве биомаркера глиом, экспрессируемого в опухолевых клетках и ассоциированной с ними сосудистой сети, был идентифицирован ингибитор роста MDGI. MDGI, также известный как белок, связывающий жирные кислоты сердечного типа (H-FABP/FABP3), принадлежит к семейству протеинов, связывающих жирные кислоты (FABP), опосредующих внутриклеточный транспорт жирных кислот. В частности, сообщалось как о супрессирующей, так и промоторной роли MDGI в зависимости от типа опухоли. Кроме того, установлено, что в клетках глиомы MDGI опосредует образование липидных капель и поглощение жирных кислот с наибольшей тропностью к полиненасыщенным жирным кислотам.

Ингибитор роста MDGI

В серии работ международной исследовательской группы, включая научных сотрудников Университета Хельсинки (University of Helsinki), Финляндия, Каролинского института (Karolinska Institutet), Швеция, и Цюрихского университета (University of Zurich), Швейцария, установлено, что экспрессия протеина, связывающего жирные кислоты (MDGI, или FABP3) в клетках глиобластомы, повышает их инвазивность и ассоциируется с ухудшением прогноза для жизни пациента. В новом же исследовании авторы сообщили о том, что клетки глиобластомы зависят от экспрессии гена, который продуцирует белок MDGI, тогда как ингибирование функции указанного гена приводит к гибели опухолевых клеток. В частности, отсутствие MDGI способствовало нестабильности лизосомальных мембран опухолевых клеток, что, в свою очередь, опосредовало поступление кислых протеолитических ферментов, содержащихся в лизосомах, в цитоплазму, вызывая гибель клеток. Кроме того, получены доказательства того, что дестабилизация лизосомальных мембран может быть активирована применением препарата антигистаминной группы, успешно преодолевающего гематоэнцефалический барьер. Статья по материалам работы опубликована в издании «EMBO Molecular Medicine» 8 мая 2019 г.

В ходе исследования для оценки функций MDGI изучен биоматериал пациентов, оперированных по поводу первичной глиомы, а также сфероидные клеточные культуры опухолевых клеток, полученные от пациентов. В тканях первичной глиомы  установлен высокий уровень экспрессии MDGI, что ассоциировалось с низкой выживаемостью пациентов. Активирующим фактором в отношении MDGI выступала гипоксия, при этом сверхэкспресссия MDGI опосредовала инвазивный рост клеток глиомы как in vitro, так и in vivo. Наряду с этим было выявлено, что ингибирование экспрессии MDGI снижало пролиферативный потенциал сфероидных клеточных культур и выживаемость клеток глиомы вследствие нарушения проницаемости лизосомальных мембран.

Липидный анализ лизосомальных мембран показал, что линолевая кислота (18:2–6), основная полиненасыщенная жирная кислота в среде для культивирования клеток, неэффективно включалась в лизосомальные фосфолипиды в клетках, лишенных ингибитора роста MDGI. Это приводило к смещению молекулярно-видового состава фосфолипидов в сочетании со снижением степени ненасыщенных кислот лизосомальных церамидов. Кроме того, показано, что клетки глиомы были более чувствительны, чем здоровые клетки, к препарату антигистаминной группы, индуцирующему проницаемость лизосомальных мембран, in vitro. Вместе с тем были получены подтверждения тому, что терапия указанным препаратом способствовала эрадикации инвазивных опухолевых клеток in vivo.

Клинические перспективы

В целом результаты проведенной работы стали основанием для вывода о том, что экспрессия MDGI является критическим фактором жизнеспособности клеток глиомы и важным регулятором целостности лизосом. На этом основании авторы высказали предположение о том, что уязвимость клеток инвазивной глиомы к дестабилизации лизосомальной мембраны может расширить возможности применения лекарственных средств, индуцирующих проницаемость лизосомальных мембран — в частности антигистаминных препаратов, в качестве перспективного варианта адъювантной терапии для пациентов с глиобластомой наряду с традиционным лечением.

• Le Joncour V., Filppu P., Hyvönen M. et al. (2019) Vulnerability of invasive glioblastoma cells to lysosomal membrane destabilization. EMBO Mol. Med., May 8. DOI: 10.15252/emmm.201809034.

Наталья Савельева-Кулик