Описан иммунодефицитный синдром вследствие генетической мутации

Роль интерлейкина-2 в аутоиммунном процессе

Развитие аутоиммунных процессов у детей принято считать характерным предвестником первичных иммунодефицитных нарушений. Так, на примере синдрома Х-сцепленной иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии и энтеропатии, вызванного мутацией локуса FOXP3 и являющегося прототипом моногенного аутоиммунного процесса с ранним началом, был описан четкий механизм, посредством которого утрата иммунной толерантности возникала в результате нарушения регуляции созревания или функциональной активности Т-клеток.

Плейотропные влияния интерлейкина-2 (IL-2) необходимы в регуляции иммунных реакций и поддержании иммунной толерантности. IL-2 является незаменимым иммунорегуляторным цитокином, который продуцируется главным образом Т-клетками после стимуляции антигеном и проявляет свои эффекты через тримерный рецептор IL-2, экспрессируемый на Т-клетках и клетках естественных киллеров. Рецептор IL-2 (IL-2R) состоит из трех субъединиц — IL-2Rα, IL-2Rβ и IL-2Rγ. При этом дефекты субъединиц IL-2Rα и IL-2Rγ, а также непосредственно ассоциированных с ними сигнальных эффекторов служат причиной описанных ранее первичных иммунодефицитов. γ-Субъединица тримерного IL-2R является общей для нескольких рецепторов цитокинов (IL-2, -4, -7, -9, -15 и -21). Так, сочетанные эффекты IL-2 и IL-15 очевидны при развитии патологических процессов, возникающих вследствие дефектов в пределах оси IL-2 — IL-15.

В исследовании, представленном научными сотрудниками Медицинской школы Университета Колорадо (University of Colorado School of Medicine), США, и Медицинской школы Стэнфордского университета (Stanford University School of Medicine), США, был описан клинический случай ранее неизвестного дефекта β-субъединицы IL-2R у сиблингов вследствие гомозиготной мутации IL2RB в локусе WSXWS, проявляющейся как мультисистемный аутоиммунный процесс и восприимчивость к цитомегаловирусу. Статья по материалам клинического исследования опубликована в журнале «The Journal of Experimental Medicine» 30 апреля 2019 г.

Мутация субъединицы рецептора цитокина и синдром иммунодефицита

Новый иммунодефицитный синдром был описан в результате изучения клинического случая заболевания у младенца с воспалительным процессом желудочно-кишечного тракта наряду с другими состояниями, включая экзему, пищевую аллергию, заболевание легких и устойчивую к терапии цитомегаловирусную инфекцию. У сестры новорожденного мальчика наблюдались схожие нарушения. В целом же подобная симптоматика отражала синдром иммунной дисрегуляции — нарушений функций иммунной системы с возможностью развития серьезных, рецидивирующих или необычных инфекционных процессов, а также аутоиммунных осложнений, затрагивающих желудочно-кишечный тракт, кожу, легкие и клетки крови с возрастанием риска онкологических заболеваний.

В ходе параклинических и генетических исследований было установлено, что гипоморфная мутация явилась источником снижения поверхностной экспрессии IL-2Rβ и нарушений регуляции в передаче сигналов оси IL-2 — IL-15 с последующим уменьшением числа регуляторных Т-клеток. Однако, в отличие от моделированного у животных состояния, обусловленного схожей мутацией IL-2Rβ–/–, при которой отсутствуют NK-клетки, в данном клиническом случае у брата и сестры наблюдалась экспансия NK-клеток, в частности их подмножества CD56⁺, наряду с отсутствием терминально дифференцированных NK-клеток. Клинически подобная мутация предполагала нарушения дифференцировки естественных киллеров с последующей персистенцией вирусных, в частности цитомегаловирусной, инфекций.

Выводы и клинические перспективы

На основании проведенного исследования авторами работы был сделан вывод о том, что аутоиммунный процесс с ранним началом и иммунодефицитный синдром были обусловлены функциональным дефицитом вследствие измененной экспрессии и нарушений регуляции передачи сигналов от рецепторных структур IL-2Rβ регуляторным Т-клеткам и естественным киллерам. Таким образом, развитие синдрома было отслежено до единичной мутации в конкретном гене. С другой стороны, подобное открытие предполагает возможность генетической терапии описанного синдрома посредством манипуляций на уровне отдельного гена и восстановления его физиологичной последовательности. Одним из примеров может служить недавнее исследование, в котором ученые продемонстрировали применение генной терапии в лечении тяжелого комбинированного иммунодефицита или SCID, вызванного мутациями в гене IL2RG.

Подводя итоги работы, авторы исследования отметили, что выявление первичных генетических причин иммунодефицитных состояний и других расстройств может стать основой идентификации целей для перспективных персонализированных стратегий лечения, таких как генная терапия. В свою очередь, это позволило бы осуществлять терапевтические вмешательства, которые были бы уникальным образом адаптированы к потребностям пациента.

• Fernandez I.Z., Baxter R.M., Garcia-Perez J.E. et al. (2019) A novel human IL2RB mutation results in T and NK cell–driven immune dysregulation. J. Exp. Med., Apr. 30. DOI: 10.1084/jem.20182015.
• University of Colorado Anschutz Medical Campus (2019) New immunodeficiency disease discovered: Scientists find the answer in a single gene mutation. ScienceDaily, May 6.

Наталья Савельева-Кулик