Новая мишень терапии онкологических заболеваний

Иммунотерапия при онкологических заболеваниях

Иммунотерапия при опухолевых процессах направлена на восстановление или активацию эффекторных функций CD8⁺ Т-клеток в микроокружении опухоли. При этом активированные CD8⁺ T-лимфоциты способствуют элиминации опухолевых клеток, главным образом путем индукции гибели клеток через перфорин-гранзимовый механизм и Fas-зависимый апоптоз. Ранее было известно, что ферроптоз — это форма гибели клеток, которая отличается от апоптоза и является результатом железозависимого накопления липидных перекисей. Несмотря на то что указанный механизм был достаточно изучен in vitro, в настоящее время появляется все больше сведений о том, что ферроптоз может быть вовлечен в различные сценарии тех или иных патологических изменений. Однако оставались неясной роль указанного процесса в иммунореактивности Т-клеток и открытым вопрос, как это может быть взаимосвязано с иммунотерапией при опухолевых заболеваниях.

В недавнем исследовании учеными Медицинской школы Мичиганского университета (University of Michigan School of Medicine), США, было показано, что активация CD8⁺ T-лимфоцитов стимулирует ферроптозспецифическое перекисное окисление липидов в опухолевых клетках, тогда как инициация механизма ферроптоза прямо коррелирует со степенью эффективности противоопухолевой иммунотерапии. По словам исследователей, полученные данные раскрывают новые перспективы оптимизации иммунотерапии при опухолевых заболеваниях. Статья по материалам работы опубликована в журнале «Nature» 1 мая 2019 г.

Ферроптоз и иммунотерапия

Ферроптоз как один из механизмов клеточной элиминации был известен и ранее. Тем не менее какие-либо ассоциации данного физиологического процесса с возможностью деградации раковых клеток либо модуляцией активности иммуноцитов не рассматривались. В ходе нового исследования установлено, что при возрастании числа T-лимфоцитов на фоне иммунотерапии наблюдается активация окисления липидов в опухолевых клетках, что, в свою очередь, инициирует процесс ферроптоза. Таким образом, активация ферроптоза формирует предпосылки для повышения эффективности иммунотерапии, применяемой при онкологических заболеваниях. Экспериментальные данные были получены в исследовании, проведенном на лабораторных животных с моделированным опухолевым ростом, а также при изучении опухолевых клеток человека in vitro.

В серии наблюдений установлено, что в опухолевых клетках CD8⁺ T-лимфоциты изменяют метаболизм аминокислот цистина и цистеина. В частности, ученые продемонстрировали, что интерферон гамма, высвобождаемый CD8⁺ T-клетками, подавляет экспрессию SLC3A2 и SLC7A11, двух субъединиц системы глутамат-цистин, а также ухудшает поглощение цистина опухолевыми клетками и, как следствие, активирует перекисное окисление липидов и ферроптоз в тканях опухоли. Учитывая это, на одном из этапов исследования был разработан фермент, элиминирующий запасы цистина и цистеина из раковых клеток, что послужило причиной деградации опухолевых тканей. При этом была показана возможность блокирования или обратного развития деструктивных изменений в раковых клетках путем ингибирования ферроптоза.

В экспериментальном наблюдении за животными установлено, что после введения грызунам иммунотерапевтического препарата с ингибитором контрольной точки в сочетании с активатором ферроптоза блокирующее влияние на рост опухоли было значительно более выраженным по сравнению с применением любого другого агента. Кроме того, показано, что у пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших иммунотерапию, признаки ферроптоза коррелировали с эффективностью применяемой терапии.

Клинические перспективы экспериментальных данных

Полученные результаты стали основой вывода о том, что ферроптоз в опухолевых тканях, активируемый Т-лимфоцитами, является противоопухолевым механизмом, и нацеливание на этот путь в сочетании с блокадой контрольных точек может рассматриваться в качестве потенциального терапевтического подхода. Таким образом, комбинация сенсибилизатора ферроптоза и ингибитора контрольной точки формирует мощный плацдарм активации иммунного ответа, способствуя реализации механизма ферроптоза. Резюмируя итоги исследования, ученые подчеркнули важную идею о том, что в настоящее время иммунотерапия в онкологии эффективна лишь у примерно 30% больных раком. Однако результаты проведенной работы дают новое понимание того, каким образом можно оптимизировать естественные процессы иммунореактивности и достичь лучших результатов терапии у большего числа пациентов с онкологическими заболеваниями.

Подписывайтесь на наш Telegram-канал, Viber-сообщество, Instagram, страничку Facebook, а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.

• Wang W., Green M., Choi J.E. et al. (2019) CD8 T cells regulate tumour ferroptosis during cancer immunotherapy. Nature, May 1. DOI: 10.1038/s41586-019-1170-y.

Наталья Савельева-Кулик