Криптококовий менінгіт: клінічні рекомендації ВООЗ

Криптококовий менінгіт — одна з головних причин смерті людей, які живуть з ВІЛ

Криптококоз належить до опортуністичних інфекцій та є однією з головних причин смерті людей, які живуть з ВІЛ. Найчастіше збудником криптококозу є Cryptococcus neoformans — убіквітарний мікроорганізм, який відносять до дріжджоподібних грибів. Шлях передачі — повітряно-пиловий. Практично всі люди за життя зазнають інфікування Cryptococcus neoformans, проте клінічна маніфестація криптококозу відбувається на тлі вираженого імунодефіциту. Захворювання найчастіше є наслідком реактивації латентної інфекції.

Найбільш розповсюдженою формою криптококозу є криптококовий менінгіт, який виникає у 70–90% випадків цього захворювання. Смертність від криптококового менінгіту є найвищою в країнах із низьким рівнем доходу, що пов’язано з несвоєчасною діагностикою та дефіцитом протигрибкових засобів першої лінії. Ще одним важливим чинником високого рівня смертності є неможливість проведення адекватного лікування, зокрема через токсичність ліків.

У березні 2018 р. Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) оприлюднила гайдлайн з діагностики, профілактики та менеджменту криптококової інфекції у людей, які живуть з ВІЛ. У цій публікації висвітлені принципи лікування хворих з криптококовим менінгітом відповідно до рекомендацій ВООЗ 2018 р.

Перший етап лікування: індукційна терапія

Лікування включає три етапи: індукційну, консолідувальну та підтримувальну терапію.

Індукційна терапія триває 2 тиж. Цей етап лікування полягає у застосуванні амфоцерицину В дезоксихолату (1 мг/кг/добу) внутрішньовенно у поєднанні з флуцитозином (100 мг/кг/добу, розподілених на 4 прийоми) протягом першого тижня та флуконазолу (1200 мг/добу для дорослих, 12 мг/кг/добу для дітей і підлітків) протягом другого тижня лікування. Представлена схема лікування є варіантом вибору на сьогодні.

Альтернативні варіанти:

• флуконазол у дозі 1200 мг/добу + флуцитозин у дозі 100 мг/кг/добу, розподілені на 4 прийоми протягом 2 тиж;
• амфотерицин B дезоксихолат (1 мг/кг/добу) + флуконазол (1200 мг/добу для дорослих, 12 мг/кг/добу для дітей і підлітків) протягом 2 тиж. Слід відзначити, що для дітей та підлітків добова доза флуконазолу не має перевищувати 800 мг.

На сьогодні не рекомендоване рутинне застосування кортикостероїдів у дорослих, дітей та підлітків з криптококовим менінгітом під час індукційної фази лікування. Після проведення успішної індукційної терапії (визначається як істотне клінічне поліпшення з негативним результатом культурального дослідження ліквору) переходять до наступного етапу — консолідувальної терапії.

Другий етап лікування: консолідувальна терапія

Консолідувальна терапія триває 8 тиж. Цей етап лікування полягає у застосуванні флуконазолу в дозі 800 мг/добу для дорослих та 6–12 мг/кг/добу для дітей та підлітків. Таким чином, загальна тривалість індукційної та консолідувальної терапії становить 10 тиж, після чого необхідне проведення третього етапу — підтримувальної терапії (вторинної профілактики).

Підтримувальна терапія: вторинна профілактика криптококового менінгіту

Підтримувальна терапія полягає у пероральному застосуванні флуконазолу в дозі 200 мг/добу. Мінімальна тривалість проведення вторинної профілактики криптококового менінгіту становить 1 рік. Флуконазол є більш ефективним засобом для вторинної профілактики криптококового менінгіту, ніж ітраконазол та амфотерицин В.

Показання до припинення проведення вторинної профілактики криптококового менінгіту:

• у країнах, де доступний моніторинг вірусного навантаження ВІЛ: якщо проведено підтримувальну терапію флуконазолом протягом одного року, рівень вірусного навантаження ВІЛ — невизначальний, кількість CD4-лімфоцитів >100 кл/мкл та пацієнт має високу прихильність до антиретровірусної терапії (АРТ);
• у країнах, де недоступний моніторинг вірусного навантаження ВІЛ: якщо проведено підтримувальну терапію флуконазолом протягом одного року, кількість CD4-лімфоцитів >200 кл/мкл та пацієнт має високу прихильність до АРТ.

Вторинну профілактику криптококового менінгіту слід відновити, якщо кількість CD4-лімфоцитів зменшиться до <100 кл/мкл (для дорослих, підлітків і дітей старше п’яти років, які живуть з ВІЛ) та ≤25%, або ≤750 кл/мкл (для дітей віком 2–5 років).

Менеджмент токсичності амфотерицину В

Основні побічні реакції, які відмічаються при застосування амфотерицину В, включають гіпокаліємію, нефротоксичність і анемію. Важливо контролювати рівень калію та креатиніну принаймні 2–3 рази на тиждень. Визначення рівня гемоглобіну необхідно проводити щотижня.

Одним з найбільш загрозливих побічних ефектів амфотерицину В є його нефротоксичність. Застосування 1 л фізіологічного розчину напередодні інфузії амфотерицину В знижує його нефротоксичність. При стабільному зростанні рівня креатиніну у більше ніж 2 рази від початкового значення слід розглянути питання щодо відміни амфотерицину В та продовження лікування лише флуконазолом в дозі 1200 мг (особливо якщо хворий вже отримав 7 доз амфотерицину В). Тяжка анемія на фоні застосування амфотерицину В може бути показанням до переливання еритроцитарної маси та передчасної його відміни в індукційній фазі.

Криптококовий менінгіт: підвищений внутрішньочерепний тиск

Підвищений внутрішньочерепний тиск (ВЧТ) реєструють у 80% випадків криптококового менінгіту. Про підвищений ВЧТ свідчать такі симптоми:

• головний біль;
• нудота з блюванням або без;
• порушення зору або слуху;
• порушення психічного статусу;
• папілоедема;
• інші прояви вогнищевих уражень мозку.

Для зниження високого ВЧТ застосовується терапевтична люмбальна пункція. Частота проведення терапевтичної люмбальної пункції визначається частотою рецидиву симптомів підвищеного ВЧТ. Метою цієї процедури є зниження ВЧТ <20 мм вод. ст. або удвічі від вихідного значення, якщо останнє є надто високим. При потребі у щоденному зниженні ВЧТ слід розглянути питання щодо доцільності постановки люмбального дренажу або вентрикулоперитонеального шунтування.

У середньому об’єм ліквору, отриманого під час терапевтичної люмбальної пункції, становить 20–25 мл (досвід Guideline Development Group). Не слід застосовувати такі препарати, як маніт, ацетазоламід та фуросемід для зниження ВЧТ у хворих з криптококовим менінгітом, оскільки вони в такому разі неефективні.

Криптококовий менінгіт: коли розпочинати прийом АРТ

Негайний початок АРТ на тлі лікування хворих з криптококовим менінгітом асоціюється з високим рівнем смертності. Саме тому АРТ повинна бути розпочата не раніше ніж через 4–6 тиж від початку протигрибкової терапії.

Резюмуючи

Криптококовий менінгіт є однією з основних причин смерті людей, які живуть з ВІЛ. Менеджмент криптококового менінгіту складається з трьох етапів: індукційної, консолідувальної та підтримувальної терапії. Застосування протигрибкових засобів, зокрема амфотерицину В, асоціюється з високим ризиком розвитку нефротоксичності, гіпокаліємії та анемії, тому необхідно проводити регулярний моніторинг рівня гемоглобіну, креатиніну та калію в сироватці крові. АРТ повинна бути розпочата не раніше ніж через 4 тиж після призначення протигрибкового лікування.

Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.

• World Health Organization (2018) The diagnosis, prevention and management of cryptococcal disease in HIV-infected adults, adolescents and children. Mar. 2018. www.who.int/hiv/pub/guidelines/cryptococcal-disease/en/

Анастасія Козловська