Молекулярные механизмы мышечных дистрофий

Механизмы внутриядерного метаболизма белков

До настоящего времени процессы клеточного внутриядерного метаболизма белков изучены не до конца. Известно, что ядро клетки окружено внутренней и внешней мембранами, а перинуклеарное межмембранное пространство составляет компартмент эндоплазматического ретикулума. Несмотря на то что внутренняя и внешняя мембраны являются продолжением друг друга, набор белков каждой из них различен. Ранее был охарактеризован метаболизм протеинов на примере убиквитин-протеасомной деградации белков. Однако сведения об особенностях метаболизма резидентных белков внутренней ядерной мембраны оставались фрагментарными.

В новом исследовании учеными Университета штата Флорида (Florida State University), США, были раскрыты механизмы деградации протеинов интрануклеарной мембраны после выполнения ими физиологических клеточных функций. Комментируя значимость работы, авторы объяснили, что расширение знаний о процессах внутриядерного метаболизма белков имеет неоспоримую важность, поскольку углубленное понимание молекулярных нюансов этих процессов может изменить представления о механизмах развития ряда генетических заболеваний, включая мышечные дистрофии. По словам руководителя научного проекта Бэйли А. Кох (Bailey Koch), данное исследование похоже на головоломку, однако его результаты достаточно важны, чтобы стать основой будущих изысканий в сфере молекулярных процессов клеточного метаболизма в норме и патологии. Статья по материалам исследования была опубликована в издании «Journal of Cell Biology» 8 февраля 2019 г.

Молекулярные аспекты

Первичной целью работы стало изучение особенностей накопления белков в области ядерных мембран. Витальная значимость данных протеинов в поддержании различных биологических функций клетки была известна. Однако ученые сосредоточили внимание на механизмах регуляции численности таких белков после выполнения ими физиологической функции и перехода в неактивное состояние. В ходе исследования авторам удалось показать, что подтип фермента, регулирующий последовательность процессов клеточного цикла, ответственен также за расщепление белка Mps3 — интегрального протеина внутренней ядерной мембраны, который является важным компонентом, связывающим нуклеоскелет с цитоскелетом.

Б.А. Кох, представившая ранее предварительные результаты исследования на заседании Американского общества клеточной биологии и Европейской организации молекулярной биологии (American Society of Cell Biology/European Molecular Biology Organization), состоявшемся 8–12 декабря 2018 г., подчеркнула важность фермента, позволяющего устранять более нефункциональные белки и тем самым поддерживать слаженность процессов внутриядерного метаболизма. Первые экспериментальные исследования авторского коллектива были проведены на одноклеточных дрожжевых грибах — модельных организмах, позволяющих имитировать клеточную физиологию организма человека и воссоздавать присущие ей сложные генетические и биохимические процессы.

В ходе исследования установлено, что комплекс стимуляции анафазы, или циклосома (anaphase-promoting complex/cyclosome — APC/C), функционально представлен убиквитинлигазой E3 и регулирует деградацию Mps3 — консервативного интегрального белка внутренней ядерной мембраны. Метаболизм Mps3 предполагает функциональную активность убиквитин-конъюгирующего энзима Ubc7 и не зависит от ассоциированных с эндоплазматическим ретикулумом убиквитин-лигаз Doa10 и Hrd1, а также ранее описанного комплекса Asi1-Asi3. Применяя генетический подход, ученые показали, что Cdh1, коактиватор комплекса стимуляции анафазы, модулирует стабильность Mps3. Контроль деградации Mps3 на уровне циклосомы осуществляется через N-концевые участки протеина Mps3 в нуклеоплазме. Итоговым результатом генетического клеточного исследования стало обоснование тезиса о том, что накопление протеина Mps3 в области эндоплазматического ретикулума внутренней ядерной мембраны нарушает цикличность морфологических внутриядерных изменений и, соответственно, физиологические процессы клеточного деления.

Выводы и их клиническая значимость

Таким образом, полученные результаты освещают ранее неизвестный ракурс механизмов циклосом-опосредованной деградации белков интрануклеарной мембраны, который координирует ядерный морфогенез и прогрессирование клеточного цикла. Множество заболеваний, обусловленных нарушениями функционирования ядерных мембран клетки, в своей основе имеют нарушения белкового обмена. Этот факт во многом объясняет причины столь пристального внимания к изучению внутриклеточного метаболизма протеинов. Комментируя работу, авторы подчеркнули, что белок Mps3 жизненно необходим на различных стадиях жизненного цикла клетки. Однако также этот протеин играет важную роль в развитии ряда генетических заболеваний, включая мышечную дистрофию и синдром преждевременного старения, или прогерию. Поэтому углубленное изучение механизмов регуляции функциональной активности белка Mps3 может стать новым шагом на пути понимания патогенеза указанных заболеваний.

Подписывайтесь на наш Telegram-канал, Viber-сообщество, Instagram, страничку Facebook, а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.

• Florida State University (2019) Novel protein degradation pathway: Findings may lead to better understanding of muscular dystrophy, other diseases. ScienceDaily, Mar. 12.
• Koch B.A., Jin H., Tomko R.J. et al. (2019) The anaphase-promoting complex regulates the degradation of the inner nuclear membrane protein Mps3. J. Cell Biol., Feb. 8. DOI: 10.1083/jcb.201808024.

Наталья Савельева-Кулик