Рак предстательной железы: почему развивается резистентность к лечению?

Разработка эффективных антиандрогенных методов лечения больных раком предстательной железы является крупным достижением современной онкологии. Тем не менее некоторые пациенты при получении данного типа терапии более склонны к развитию устойчивого к лечению подтипа опухоли, называемого нейроэндокринным раком предстательной железы (НЭРП), эффективного лечения которого в настоящее время не существует.

В ходе нового исследования американские ученые определили, посредством каких биологических механизмов рак предстательной железы превращается в агрессивный НЭРП после применения антиандрогенной терапии. Полученные результаты, в том числе данные о метаболических и эпигенетических изменениях, которые являются причиной онкогенеза, свидетельствуют о том, что одобренный ранее препарат обладает потенциалом для лечения НЭРП. Исследование было опубликовано в журнале «Cancer Cell».

Механизм формирования НЭРП

По данным специалистов из Американского онкологического общества (American Cancer Society), рак предстательной железы занимает второе место среди причин онкологической смерти у американских мужчин. Известно, что рост опухоли стимулируется андрогенами — мужскими половыми гормонами. Поэтому основу лечения составляет таргетная терапия, которая блокирует эти гормоны. Такое лечение повышает выживаемость многих пациентов, однако практически у них всех в конечном итоге развивается невосприимчивость к антиандрогенной терапии.

В ходе данной работы ученые проанализировали образцы тканей мужчин с метастатическим НЭРП, клеточные линии рака предстательной железы и новую модель НЭРП мыши, которую исследователи создали для определения молекулярных механизмов, стимулирующих возникновение рака предстательной железы и его устойчивость к таргетной терапии. Ученые отметили, что в клетках НЭРП, резистентной к терапии, наблюдается ингибирование активности гена — супрессора опухоли. Кроме того, оказалось, что в клетках НЭРП усилен синтез метаболита, называемого серином. Поскольку серин является незаменимой аминокислотой, ученые предположили, что могут быть разработаны методы лечения, направленные на блокирование выработки серина, которые будут воздействовать на опухоль с минимальным вовлечением нормальных клеток или вообще без такового, тем самым снижая потенциальную токсичность противоопухолевой терапии.

Исследователи заметили, что раковые клетки используют тип связи mTORC1/ATF4 для ускорения синтеза серина, что позволяет опухоли расти быстрее и эпигенетически переключаться в режим НЭРП. В трансформацию опухоли вовлечен также белок, который регулирует положение лизосом и механизм разрушения клеток. Вместе эти характеристики опухоли позволяют специалистам искать новые подходы для предотвращения превращения рака предстательной железы в НЭРП.

Авторы данной работы подчеркнули, что подобно бактериям, которые приобретают устойчивость к антибиотикам, опухоли могут стать устойчивыми к противораковым лекарственным средствам, изменяя клеточное окружение и приобретая новые свойства, позволяющие избегать влияния таргетной терапии. Специалисты прогнозируют, что по мере того, как подобное лечение становится более активным, создавая больший стресс для опухолей, с каждым годом лекарственная устойчивость будет становиться все более распространенным явлением.

Новый вид рака

Авторы исследования отметили, что НЭРП — это, по сути, новый вид рака. Опухолевые клетки полностью изменяются, как по внешним характеристикам, так и по направленности метаболических процессов. Опухоль даже теряет рецептор, на который нацелены современные методы лечения, поэтому очень плохо поддается терапии. Определение молекулярных механизмов, которые обусловливают превращение рака предстательной железы в НЭРП, является важным первым шагом на пути к разработке методов лечения данной патологии.

Ученые также определили, что эпигенетические паттерны (молекулярные метки, которые модифицируют ДНК), связанные с НЭРП, влияют на активность экспрессии фермента фосфоглицератдегидрогеназы (ФГДГ), который также может быть целью при разработке лечения против НЭРП. В ходе дальнейших работ исследователи планируют определить лекарственный препарат, который мог бы блокировать ФГДГ. Однако уже сегодня они заявили о том, что одобренный ранее препарат децитабин, ингибирующий эпигенетические изменения, может быть перспективным для лечения НЭРП.

Выводы

Резюмируя полученные результаты, ученые отметили, что основным отличием опухолевой клетки с резистентностью к терапии является подавление активности гена опухолевого супрессора, называемого протеинкиназа С, лямбда/йота. Они напомнили, что развитие у пациента устойчивости к терапии является серьезной проблемой для любого онколога. В конечном счете, через некоторое время у любого пациента, получающего таргетную терапию, может возникнуть невосприимчивость к лечению. Исследователи надеются в ходе дальнейших работ определить новые механизмы возникновения изменений, чтобы использовать их для предотвращения развития резистентности к лечению.

Подписывайтесь на наш Telegram-канал, Viber-сообщество, Instagram, страничку Facebook, а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.

• Reina-Campos M., Linares J.F., Duran A. et al. (2019) Increased serine and one-carbon pathway metabolism by PKCλ/ι deficiency promotes neuroendocrine prostate cancer. Cancer Cell, Feb. 28. DOI: 10.1016/j.ccell.2019.01.018 [Epub. ahead of print].
• Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (2019) How prostate cancer becomes treatment resistant. ScienceDaily, Feb. 28.

Юлия Котикович