Український Медичний Часопис
Издательство МОРИОН АПТЕКА online Компендиум Клиническая онкология Работа в медицине и фармации
Меню
  • Головна
  • Новини
  • Публікації
  • Свіжий номер
  • Архів
  • Фахові заходи
  • БПР
  • Протоколи та настанови
  • Інформація про видання
  • Вимоги до авторів
  • Автори
  • Організації
  • Рубрики
    Назад
    • Академія — дистанційна освіта on-line
    • Актуально
    • Без рубрики
    • Випадок з практики
    • Доказова медицина
    • Історія медицини
    • Клінічні випробування
    • Лікарю-практику
    • Медична етика
    • Медичне право
    • Менеджмент та маркетинг у сфері охорони здоров'я
    • На стику спеціальностей
    • Належна клінічна практика
    • Наукові дискусії
    • Організація охорони здоров'я
    • Оригінальні дослідження
    • Події та коментарі
    • Редакційна інформація
    • Рецензії
    • Стандарти та протоколи
    • Фармакоекономіка
    • Фахові заходи
  • Спеціальності
    Назад
    • Акушерство та гінекологія
    • Алергологія та пульмонологія
    • Ангіологія
    • Андрология
    • Анестезіологія та інтенсивна терапія
    • Викладачі
    • Гастроентерологія
    • Генетична та регенеративна медицина
    • Дерматологія та венерологія
    • Ендокринологія
    • Епідеміологія
    • Імунологія
    • Інструментальна діагностика
    • Інфекційні хвороби
    • Кардіологія, ревматологія
    • Кардіохірургія
    • Медицина невідкладних станів
    • Медичне право
    • Мікробіологія
    • Наркологія
    • Невідкладна допомога
    • Неврологія та психіатрія
    • Нейрофізіологія
    • Нейрохірургія
    • Неонатологія
    • Нефрологія та урологія
    • Онкологія, гематологія
    • Організація охорони здоров'я
    • Ортопедія та травматологія
    • Оториноларингологія
    • Офтальмологія
    • Педіатрія
    • Променева діагностика
    • Профілактична медицина
    • Радіаційна медицина, радіологія
    • Реабілітація
    • Реанімація
    • Сімейна медицина
    • Стоматологія
    • Терапія, загальна практика
    • Трансфузіологія
    • Фармакоекономіка
    • Фармакологія
    • Флебология
    • Фтизіатрія
    • Фтізіатрія
    • Функціональна діагностика
    • Хірургія
  • English
  • Рус/Укр
Український Медичний Часопис
Знайти...
  • Рубрики
  • Спеціальності
  • Академія — дистанційна освіта on-line
  • Актуально
  • Без рубрики
  • Випадок з практики
  • Доказова медицина
  • Історія медицини
  • Клінічні випробування
  • Лікарю-практику
  • Медична етика
  • Медичне право
  • Менеджмент та маркетинг у сфері охорони здоров'я
  • На стику спеціальностей
  • Належна клінічна практика
  • Наукові дискусії
  • Організація охорони здоров'я
  • Оригінальні дослідження
  • Події та коментарі
  • Редакційна інформація
  • Рецензії
  • Стандарти та протоколи
  • Фармакоекономіка
  • Фахові заходи
  • Акушерство та гінекологія
  • Алергологія та пульмонологія
  • Ангіологія
  • Андрология
  • Анестезіологія та інтенсивна терапія
  • Викладачі
  • Гастроентерологія
  • Генетична та регенеративна медицина
  • Дерматологія та венерологія
  • Ендокринологія
  • Епідеміологія
  • Імунологія
  • Інструментальна діагностика
  • Інфекційні хвороби
  • Кардіологія, ревматологія
  • Кардіохірургія
  • Медицина невідкладних станів
  • Медичне право
  • Мікробіологія
  • Наркологія
  • Невідкладна допомога
  • Неврологія та психіатрія
  • Нейрофізіологія
  • Нейрохірургія
  • Неонатологія
  • Нефрологія та урологія
  • Онкологія, гематологія
  • Організація охорони здоров'я
  • Ортопедія та травматологія
  • Оториноларингологія
  • Офтальмологія
  • Педіатрія
  • Променева діагностика
  • Профілактична медицина
  • Радіаційна медицина, радіологія
  • Реабілітація
  • Реанімація
  • Сімейна медицина
  • Стоматологія
  • Терапія, загальна практика
  • Трансфузіологія
  • Фармакоекономіка
  • Фармакологія
  • Флебология
  • Фтизіатрія
  • Фтізіатрія
  • Функціональна діагностика
  • Хірургія
Реклама у номері 1-2 (147-148) – I/IV 2022
  • Всі новини
2019-02-20 :
  • Лікарю-практику

Новая мишень терапии острого миелоидного лейкоза

Савельева-Кулик Н.А.

  • Редакция «Украинского медицинского журнала»

Резюме. Исследование патогенетической значимости протеинового комплекса MLL1

Генетические факторы в патогенезе острого миелолейкоза

Острый миелоидный лейкоз — одна из наиболее распространенных форм острого лейкоза — характеризуется увеличением числа злокачественных миелоидных клеток-предшественников за счет зрелых клеток крови. Согласно данным статистики, 5-летняя выживаемость пациентов с установленным диагнозом при данном заболевании составляет лишь 25%. Это определяет острую необходимость в уточнении патогенетических основ указанного типа онкологического процесса и разработке новых подходов в терапии заболевания.

Ранее было известно о наличии мутаций гена, кодирующего фактор транскрипции C/EBPα, у 10–15% пациентов с диагнозом острого миелоидного лейкоза. Также установлено, что N-концевые мутации CEBPA вызывают абляцию локуса C/EBPα, не влияя на экспрессию более короткой онкогенной изоформы, известной как p30. Тем не менее механистическая основа инициации онкологического процесса, триггером которого выступает p30, оставалась неясной.

В недавнем исследовании, проведенном научными сотрудниками Института исследований рака имени Людвига Больцмана (Ludwig Boltzmann Institute for Cancer Research), Австрия, и Института биохимии Университета ветеринарной медицины (Institute for Medical Biochemistry, University of Veterinary Medicine), Австрия, представлена новая потенциальная мишень терапии острого миелоидного лейкоза.

Авторам исследования удалось доказать, что активность мутированного онкогенного белка C/EBPα зависит от функциональности эпигенетического хелпера — комплекса гистонметилтрансферазы MLL1. Согласно результатам лабораторной диагностики, функциональное нарушение комплекса MLL1 являлось триггером деградации онкогенных клеток с мутациями C/EBPα. При этом терапия с применением ингибиторов указанных процессов устраняла блок дифференцировки раковых клеток, восстанавливая физиологическую стадийность дифференциации клеток крови. Статья по материалам исследования опубликована в издании «Leukemia» 24 января 2019 г.

Злокачественная изоформа фактора клеточной дифференциации

Ранее было известно, что фактор транскрипции CCAAT — энхансер, связывающий белок альфа-С/EBPα — является важным регулятором дифференциации клеток крови, контролирующим критические этапы клеточного созревания. Однако у 10–15% всех пациентов с острым миелоидным лейкозом ген CEBPA содержит мутации, препятствующие формированию правильной изоформы белка. Согласно данным исследования, взаимодействие мутированного белка с эпигенетическим регулятором — комплексом MLL1 — формирует специфическую уязвимость онкоклеток, несущих мутацию CEBPA. Установлено, что при функциональном блокировании комплекса MLL1 онкоклетки деградировали. Основываясь на этом, ученые пришли к заключению о том, что целенаправленное ингибирование MLL1 в клетках, несущих указанную мутацию, может стать потенциальным решением вопроса о путях коррекции процесса дифференциации клеток.

Комментируя работу, руководитель исследования Луиза Шмидт (Luisa Schmidt) отметила: «У пациентов с острым миелоидным лейкозом большинство мутаций отмечается в N-концевой части гена CEBPA. Это основная причина синтеза усеченных форм белка C/EBPα — изоформы p30, определяющей терминацию дальнейшей дифференцировки клеток крови и, таким образом, являющейся потенциальным триггером лейкемии».

Вариант онкогенного белка C/EBPα p30, который в избытке продуцируется в результате мутации, предполагает эпигенетические механизмы контроля экспрессии генов в онкоклетках. Известно, что эпигенетические процессы служат одним из механизмов контроля экспрессии генов. В данном исследовании показано, что изоформа C/EBPα p30 также взаимосвязана с подобными процессами регуляции паттернов экспрессии генов лейкозных клеток. Авторами продемонстрировано, что указанный онкогенный вариант формирует связь с промоутерами определенных генов и блокирует хроматин-модифицирующие комплексы, включая гистонметилтрансферазы. Одним из сопряженных факторов выступает комплекс MLL1, необходимый для активации транскрипции и, как установлено, играющий ключевую роль в процессах дифференциации гемопоэтических стволовых клеток.

Используя комбинацию биохимического, генетического и фармакологического подходов, исследователям удалось показать, что комплекс гистонметилтрансферазы MLL1 является критическим звеном патогенеза острого миелоидного лейкоза при наличии мутаций типа CEBPA. В геномном исследовании взаимодействий белок–ДНК установлено, что паттерн связывания изоформы C/EBPα p30 перекрестно взаимосвязан с комплексом MLL1. Описанное взаимодействие двух факторов в дальнейшем подтверждено результатами дополнительных биохимических исследований.

Практические перспективы применения теоретических данных

Кроме того, прицельное изучение функций комплекса MLL с применением генно-инженерной технологии CRISPR/Cas9-опосредованного мутагенеза белка MLL1 свидетельствовало, что деление клеток, несущих мутации CEBPA, непосредственно зависит от правильности сборки и закрепления хроматина в комплексе MLL1. В соответствии с этими результатами онкоклетки с мутациями CEBPA проявляли высокую чувствительность к фармакологическому ингибированию комплекса MLL1 специфическими низкомолекулярными ингибиторами. Блокирование комплекса MLL1 нарушало пролиферацию и способствовало деградации онкоклеток с мутациями CEBPA. Также обработка CEBPA-мутированных клеток ингибиторами комплекса MLL1 способствовала реверсии блока дифференцировки раковых клеток и восстанавливала процессы нормальной дифференциации клеток крови.
Резюмируя итоги проведенного исследования, авторы отметили, что полученные результаты во многом расширяют представления о механизмах патогенеза одного из наиболее агрессивных онкологических заболеваний крови, острого миелоидного лейкоза, указывая на роль AML-мутации CEBPA и идентифицируя комплекс MLL1 как потенциальную мишень в терапии острого миелоидного лейкоза.

Подписывайтесь на наш Telegram-канал, Viber-сообщество, Instagram, страничку Facebook, а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.

  • Schmidt L., Heyes E., Scheiblecker L. et al. (2019) CEBPA-mutated leukemia is sensitive to genetic and pharmacological targeting of the MLL1 complex. Leukemia, Jan. 24. DOI: 10.1038/s41375-019-0382-3 [Epub. ahead of print].
  • University of Veterinary Medicine — Vienna (2019) New therapy for aggressive blood cancer discovered. ScienceDaily, Feb. 13.

Наталья Савельева-Кулик

Коментарі
Без коментарів »
Якщо ви помітили помилку, виділіть текст з помилкою і натисніть Ctrl + Enter, щоб повідомити про це.
Ключові слова:
ген CEBPA, генно-инженерная технология CRISPR/Cas9, изоформы p30 протеина C/EBPα, комплекс гистонметилтрансферазы MLL1, мутации типа CEBPA, острый миелоидный лейкоз, фактор транскрипции C / EBPα, хроматин-модифицирующие комплексы
Спеціальності:
Онкологія, гематологія
Перегляди: 56
Украинский медицинский журнал

Видавництво «Моріон»
Редакція і видавництво: 02140, г. Київ, просп. Бажана 10А
Тел : +380 (44) 585-97-10

Спеціалізоване медичне онлайн-видання для лікарів, молодих фармацевтів, студентів медичних і фармацевтичних вишів.
Обмеження відповідальності

Издательство МОРИОНmorion.ua АПТЕКА onlineapteka.ua Компендиум — справочник лекарств №1compendium.com.ua