Потенциальный механизм резистентности к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина

Механизмы нейротрансмиссии в клинике депрессивных расстройств

В настоящее время селективные ингибиторы обратного захвата серотонина являются одними из наиболее часто назначаемых антидепрессантов. Указанные препараты регулируют процесс серотонинергической нейротрансмиссии. Однако все еще оставался неясным механизм, посредством которого изменения процессов серотонинергической передачи могут оказывать влияние на формирование резистентности к данным препаратам, наблюдаемой более чем у 30% пациентов с клинической депрессией. Учитывая подобные обстоятельства, было выдвинуто предположение о том, что стратификация пациентов, основанная на клинической чувствительности к назначаемым препаратам, могла бы стать основой для идентификации нейрональных фенотипов клинической депрессии.

В недавней работе, проведенной учеными Института биологических исследований Солка (Salk Institute for Biological Studies), Сан-Диего, США, был обоснован вероятный механизм формирования терапевтической резистентности к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина. Продемонстрировано, что указанное состояние может быть результатом постсинаптической гиперактивности нейронов в присутствии препаратов данной группы. По мнению авторов, полученные данные расширяют представления о возможных причинах развития терапевтической резистентности, наблюдаемой у отдельных пациентов на фоне назначения им селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. В будущем же подобная информация могла бы способствовать разработке персонализированных методов терапии клинической депрессии. Статья по материалам работы была опубликована онлайн в издании «Molecular Psychiatry» 30 января 2019 г.

Экспериментальные данные in vitro

В ходе исследования ученые проанализировали диапазон клинической эффективности применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина у 803 пациентов с подтвержденным диагнозом клинической депрессии. Из этой группы были отобраны трое пациентов, достигших полной ремиссии на фоне назначения им указанных антидепрессантов, а также трое пациентов, в состоянии которых не наблюдалось позитивной динамики в течение 8 нед применяемой терапии. На одном из этапов исследования у каждого из 6 пациентов была проведена биопсия эпидермальных клеток с целью дальнейшего перепрограммирования в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, а затем — в нейроны.

Таким образом, авторы получили возможность наблюдать процессы клеточной дифференциации in vitro, а также использовать фактические данные для прогнозирования фармакологической эффективности применяемых препаратов у пациентов с известными генетическими профилями. В частности, на одном из этапов исследования специалисты изучили спектр нейрональных клеточных реакций in vitro при возрастании уровня серотонина, что имитировало влияние препаратов группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. В результате установлено, что в присутствии серотонина отдельные нейроны, полученные от пациентов с резистентностью к фармакотерапии антидепрессантами указанной группы, отличались в среднем значительно более высоким уровнем активности по сравнению с нейронами здоровых добровольцев и пациентов, отвечающих позитивно на фармакотерапию с применением селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.

На последующем этапе исследования учеными были идентифицированы два специфических рецептора серотонина (5-HT_2A и 5-HT₇), при блокировании которых нейрональная активность достигала физиологического уровня.

Перспективы терапевтической реализации экспериментальных данных

На основании экспериментальных данных авторы пришли к заключению, что препараты, оказывающие целевое воздействие на указанные рецепторы, могли бы стать эффективной терапевтической альтернативой применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина у отдельных пациентов. Тем не менее необходимы дополнительные исследования, которые бы позволили наиболее достоверно судить о клинической ценности полученных результатов. В целом же описанные методы исследования, по мнению авторов работы, могли бы иметь практическую ценность при изучении подгрупп депрессивных расстройств, а также иных психоневрологических расстройств с точки зрения специфики клинической эффективности применяемой терапии.

• Salk Institute (2019) When neurons get the blues: Hyperactive brain cells may be to blame when antidepressants don’t work. ScienceDaily, Jan. 31.
• Vadodaria K.C., Ji Y., Skime M. et al. (2019) Serotonin-induced hyperactivity in SSRI-resistant major depressive disorder patient-derived neurons. Mol. Psychiatry, Jan. 30 [Epub. ahead of print].

Наталья Савельева-Кулик