Существует ли преимущество раннего назначения леводопы при болезни Паркинсона?

Неоднозначное отношение к раннему назначению леводопы

Основным препаратом для терапии болезни Паркинсона является леводопа —  предшественник дофамина. Врачи могут откладывать назначение леводопы по разным причинам, в том числе из-за беспокойства по поводу индукции дискинезий. Однако в конечном итоге почти все пациенты начинают принимать леводопу для контроля двигательных симптомов.

В исследовании, посвященном изучению влияния леводопы на болезнь Паркинсона (Levodopa and the Progression of Parkinson’s Disease — ELLDOPA), пациенты с ранней болезнью Паркинсона получали леводопу или плацебо на протяжении 40 нед. Через 2 нед  после прекращения приема леводопы/плацебо состояние пациентов, получавших леводопу, не ухудшалось настолько, как состояние пациентов, получавших плацебо, что указывало на то, что леводопа замедляла прогрессирование болезни Паркинсона или что препарат оказывал длительное влияние на симптомы, которые интерпретировались как улучшение основного заболевания.

В отличие от этих клинических результатов, данные нейровизуализации, полученные в ходе этого исследования, позволяют предположить, что леводопа оказывала пагубное влияние на ускорение потери дофаминовых нервных терминалей или что она модифицировала  переносчик дофамина. Следовательно, имеет ли леводопа преимущественно благоприятное влияние на прогрессирование ранней болезни Паркинсона остается неизвестным.

Описание исследования

24 января 2019 г. в «Журнале медицины Новой Англии» («The New England Journal of Medicine») были опубликованы результаты исследования леводопы при ранней болезни Паркинсона (Levodopa in Early Parkinson’s Disease — LEAP), в котором оценивали, оказывает ли леводопа модифицирующее действие на пациентов с ранней болезнью Паркинсона.

Исследование являлось многоцентровым рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым. Пациенты были набраны из 50 общественных больниц и 7 академических больниц в Нидерландах.

Критерии включения:

• установление диагноза болезни Паркинсона в течение предыдущих 2 лет на основании стандартных клинических критериев;
• возраст старше 30 лет.

Критерии исключения:

• прием антипаркинсонических препаратов до исследования;
• преобладание в симптомах интенсивного тремора покоя, который приводил к инвалидизации;
• деменция;
• атипичный или вторичный паркинсонизм.

Группа раннего начала терапии (207 пациентов) принимала комбинированные препараты (100 мг леводопы + 25 мг карбидопы) 3 раза в сутки на протяжении 80 нед (20 мес). Группа отсроченного начала терапии (210 пациентов) принимала плацебо на протяжении 40 нед, после чего — комбинированные препараты до 80 нед исследования.

Первичный результат

Разница между группами по среднему изменению от исходного уровня до 80-й недели в общем балле по унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale — UPDRS), первичному результату, была незначительной. Среднее изменение составило –1,0±13,1 балла в группе раннего старта и –2,0±13,0 балла в группе отложенного старта, при этом снижение баллов означает улучшение; разница между группами составляла 1,0 балла (p=0,44).

Поправка на базовые оценки

Анализ с поправкой на базовые оценки по UPDRS также не выявил существенных различий между группами через 80 нед (разница 0,6 балла; p=0,60). Изменение показателя UPDRS от базовой линии к 40-й неделе составило –3,1±10,2 в группе с ранним началом и 2,0±12,3 в группе с отсроченным началом, отражая благоприятное влияние леводопы на симптомы заболевания в группе раннего начала.

Оценка скорости прогрессирования симптомов

Оценки скорости прогрессирования симптомов (среднее изменение в неделю по общему баллу UPDRS) между 4-й и 40-й неделей не выявили существенных различий между группой с ранним началом (0,04±0,23 балла в неделю) и группой с отсроченным началом терапии (0,06±0,34 балла в неделю).

Оценки скорости изменений между 44-й и 80-й неделей составили 0,10±0,25 балла в неделю в группе с ранним стартом и 0,03±0,28 балла в неделю в группе с отсроченным стартом. Через 80 нед оценки и доверительные интервалы не показали существенной разницы между двумя группами в баллах по:

• линейной шкале инвалидности Академического медицинского центра (Academic Medical Center Linear Disability Score — ALDS);
• краткой шкале оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination — MMSE);
• шкале депрессии Бека (Beck Depression Inventory II — BDI-II);
• опроснику качества жизни при болезни Паркинсона (Parkinson’s Disease Questionnaire-39 — PDQ-39).

Побочные эффекты

В течение первых 40 нед исследования частота тошноты была выше в группе с ранним началом, чем в группе с отсроченным стартом терапии (23,0% против 14,3%; p=0,02). Через 80 нед доля пациентов с моторными осложнениями, включая дискинезии и моторные флюктуации, не отличалась значительно между двумя группами.

Существует ли болезнь-модифицирующий эффект леводопы?

Данное рандомизированное исследование продемонстрировало влияние леводопы на симптомы болезни Паркинсона в первые 40 нед исследования (плацебо-контролируемая фаза испытания), но не было зафиксировано значительного различия в оценке UPDRS на 80-й неделе (все пациенты получали активное лечение после 40 нед), что свидетельствует о том, что степень выраженности симптомов паркинсонизма в конце исследования существенно не различалась у пациентов, получавших раннюю терапию, и пациентов, применявших препарат отсроченно.

Эти данные указывают на то, что леводопа не оказывала болезнь-модифицирующего эффекта. В течение первых 40 нед исследования тошнота была более распространенной среди пациентов, применявших леводопу, чем среди пациентов, получавших плацебо, но частота других побочных эффектов, в частности дискинезий и моторных флюктуаций, связанных с леводопой, существенно не отличалась между двумя группами.

Таким образом, авторы пришли к выводу, что терапия леводопой в дозе 100 мг в сочетании с карбидопой в дозе 25 мг 3 раза в сутки не оказывала благотворного или негативного воздействия на болезнь Паркинсона на ранней стадии.

• Verschuur C.V.M., Suwijn S.R., Boel J.A. et al. (2019) Randomized Delayed-Start Trial of Levodopa in Parkinson’s Disease. N. Engl. J. Med., 380(4): 315–324.

Маргарита Марчук