Инфантильная гемангиома: методы лечения, их эффективность и безопасность

Инфантильные гемангиомы: тактика при отсутствии регрессии

Инфантильные гемангиомы являются одними из наиболее распространенных сосудистых доброкачественных опухолей у детей. Частота колеблется в пределах 3–10%. Ранее они были известны как «земляничные родимые пятна», «земляничные невусы» или «капиллярные гемангиомы». Характеризуются быстрым ростом в первые месяцы жизни, после чего следует период инволюции, который может занять несколько лет. Регрессия завершается у 60% пациентов к четырем годам, у 76% — к семи и приблизительно у 90% — к девятилетнему возрасту.

Распространенность по локализации: область головы и шеи — 60%, туловище — 25%, конечности — 15%. Инфантильные гемангиомы можно разделить по их морфологии на поверхностные, подкожные (глубокие) и смешанные. Поверхностные гемангиомы выглядят как ярко-красное сосудистое пятно с неровной поверхностью. Подкожные, или глубокие, гемангиомы проявляются в виде сине-багрового подкожного узелкового образования. Смешанные, или комбинированные, гемангиомы сочетают в себе два типа гемангиом, располагаясь как поверхностно, так и залегая в более глубоких слоях кожи. Инфантильные гемангиомы обычно присутствуют в виде единичных поражений, хотя у 20% пораженных детей развиваются множественные опухоли.

Подавляющее большинство инфантильных гемангиом регрессирует самостоятельно и не требует дальнейшего лечения. Тем не менее некоторые гемангиомы могут также привести к осложнениям, включая косметический дефект, кровотечение, изъязвление, а также дыхательную обструкцию и застойную сердечную недостаточность. В таких случаях может потребоваться медицинское вмешательство.

С целью определения наиболее эффективных методов лечения пациентов с инфантильными гемангиомами ученые провели систематический обзор 28 контролируемых рандомизированных исследований с участием 1728 детей.

Поиск был проведен в следующих базах данных: специализированный реестр Кокрейновской группы по кожным заболеваниям (Cochrane Skin Group), Кокрейновский центральный реестр контролируемых исследований (Cochrane Central Register of Controlled Trials — CENTRAL), Embase, MEDLINE, PsycINFO, AMED, LILACS и CINAHL.

Исследования проводились в ряде стран, в том числе в Китае, Египте, Франции и Австралии. Возраст участников варьировался от 12 нед до 13,4 года. Результаты работы опубликованы 18 апреля 2018 г. в «Британском журнале дерматологии» («British Journal of Dermatology»).

Варианты менеджмента инфантильных гемангиом

1. Препаратом выбора является блокатор бета-адренорецепторов пропранолол. Он сужает капилляры гемангиомы, а также может препятствовать ангиогенезу и стимулировать апоптоз.

Рекомендуемая доза пропранолола при пероральном приеме составляет 3 мг/кг/сут, разделенная на два приема, в течение как минимум 6 мес.

Побочные эффекты: гипогликемия, брадикардия, артериальная гипотензия, бронхоспазм, нарушение сна и желудочно-кишечные расстройства.

Метаболизм пропранолола изменяется при приеме сочетанно с инсулином, нестероидными противовоспалительными препаратами, антиаритмическими средствами и блокаторами кальциевых каналов.

2. Тимолола малеат — неселективный блокатор бета-адренорецепторов, доступный в 0,25% и 0,5% растворе, а также в гелеобразном 0,5% растворе с длительным высвобождением.

Используются 1–2 капли с кратностью 1–2 раза в сутки, длительность терапии составляет 2–6 мес.

Побочные эффекты тимолола малеата в педиатрической популяции, особенно у недоношенных детей: брадикардия и бронхоспазм.

3. Атенолол является кардиоселективным блокатором бета-адренорецепторов.

Молекула практически не преодолевает гематоэнцефалический барьер, поэтому его использование предпочтительнее, когда пациенты не могут применять пропранолол из-за церебральных побочных эффектов.

Атенолол рекомендуется принимать перорально в дозе 1 мг/кг/сут в течение 3–6 мес в зависимости от положительного ответа и наличия побочных эффектов, таких как брадикардия, артериальная гипотензия, головокружение и летаргия.

4. Блеомицин — противоопухолевый и склерозирующий агент, который применяется для терапии гемангиом.

Рекомендуемая доза и продолжительность терапии зависят от возраста пациента и размера поражения. Как правило, используют стандартную инъекцию блеомицина в дозе 0,3–0,6 мг/кг, допустимо использование смеси: 5 мл 2% лидокаина, 5 мг дексаметазона и 8 мг блеомицина.

Некоторые побочные эффекты: отек и изъязвление.

5. Каптоприл — ингибитор ангиотензинпревращающего фермента.

Предложено применение в дозе 0,5–1 мг/кг/сут в режиме титрования.

Наблюдаются побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы.

6. Фокусированный ультразвук высокой интенсивности — неинвазивный хирургический способ лечения, который в основном используется для лечения солидных опухолей. Гемангиомы в исследованиях, в которых применялся данный метод, были небольшого или среднего размера (от 0,8 см × 0,6 см до 6,0 см × 5,0 см).

7. Интерферон, разработанный в качестве противовирусного средства, был предложен в качестве потенциального метода из-за способности ингибировать ангиогенез.

В некоторых исследованиях использовалась доза интерферона альфа-2b, равная 3 млн ед/м², подкожно ежедневно или 5 раз в неделю в течение 6–24 мес.

Побочные эффекты: лихорадка, недомогание, нейтропения и заболевания печени.

8. Имиквимод является модификатором иммунного ответа, который используется для терапии кондилом, актинического кератоза и базальноклеточного рака.

Предполагается, что 5% крем имиквимода, наносимый 1 раз в день до 16 нед, может вызывать инволюцию поверхностной инфантильной гемангиомы.

Побочные эффекты имиквимода: местная эритема и контактный дерматит.

9. Лазерные технологии могут быть рассмотрены при наличии противопоказаний к системному лечению.

10. Ибупрофен с парацетамолом как комбинация нестероидных противовоспалительных и обезболивающих препаратов может быть использована при лечении пациентов с инфантильной гемангиомой, расположенной в области головы и шеи, осложненной язвенным процессом. Предложена комбинация перорального ибупрофена и парацетамола в дозах 10 и 16,2 мг/кг соответственно.

11. Лучевая терапия ⁹⁰SR и ⁹⁰Y-излучением, мягким рентгеновским излучением, традиционно используется при угрожающих жизни гемангиомах, которые не реагировали на лечение глюкокортикостероидами.

12. Рапамицин представляет собой макролидное соединение с иммуносупрессивной и антиангиогенной активностью. Отмеченные побочные эффекты: гиперлипидемия, нарушение толерантности к глюкозе, анемия и почечная токсичность.

13. Глюкокортикостероиды (топически, внутримышечно или системно) могут быть применены при лечении гемангиом небольших размеров, локализующихся в области лица.

Преднизолон применяют в дозе 2 мг/кг/сут в течение 6 мес.

Стероиды взаимодействуют с фенитоином, фенобарбиталом, эфедрином, эстрогеном и диуретиками.

Побочные эффекты: задержка роста, повышенная восприимчивость к инфекционным заболеваниям, артериальная гипертензия.

14. Винкристин — алкалоид барвинка розового, может быть назначен пациентам с непереносимостью глюкокортикостероидов.

Допустим прием 1–1,5 мг/м² 1 раз в неделю.

Побочные эффекты: запор, нейромиопатия.

Пропранолол и плацебо

По сравнению с плацебо применение пропранолола пер­орально в дозе 3 мг/кг/сут, вероятно, улучшает результаты, оцениваемые врачами через 24 нед терапии (1 исследование; 156 детей; доказательства среднего качества), и, предположительно, приводит к уменьшению среднего объема гемангиомы на 45,9% (1 исследование; 40 детей; доказательства среднего качества).

Исследователи не выявили доказательств наличия краткосрочных или долгосрочных серьезных нежелательных явлений (3 исследования; 509 детей; доказательства низкого качества), а также бронхоспазма, гипогликемии и серьезных сердечно-сосудистых побочных эффектов.

Тимолола малеат и плацебо

При сравнении с плацебо выявлено уменьшение покраснения, оцениваемого клиницистом, после использования 0,5% геля тимолола малеата топически 2 раза в сутки (1 исследование; 41 ребенок; доказательства низкого качества). Не обнаружено случаев развития брадикардии или артериальной гипотензии ни в одной группе детей (1 исследование; 41 ребенок; доказательства низкого качества).

Пропранолол и тимолола малеата

При сравнении тимолола малеата (0,5% капли, применяемые 2 раза в сутки) и пропранолола (таблетки, принимаемые 1 раз в сутки в дозе 1,0 мг/кг), не выявлено различий в уменьшении гемангиомы через 24 нед. Клинически пациенты оценили уменьшение на 50% или более (1 исследование; 26 участников; доказательства низкого качества).

Что касается кратковременных или долгосрочных нежелательных явлений, в группе пропранолола выявлено больше случаев тяжелой диареи, летаргии и потери аппетита. Однако этот результат был основан на небольшом количестве явлений и доказательствах очень низкого качества (1 исследование; 26 участников).

Не выявлено доказательств рандомизированных исследований, связанных с эффективностью и безопасностью использования аргонового, углекислотного, эрбиевого лазера, эксцизии, криотерапии, а также приемом имиквимода, интерферона альфа, винкристина или рапамицина.

Какие методы терапии являются оправданными?

Ключевые результаты свидетельствуют об эффективности применения пропранолола перорально и тимолола малеата местно с точки зрения улучшения результата без повышения риска развития побочных эффектов при менеджменте инфантильных гемангиом.

Не выявлено доказательств различия между пропранололом и тимолола малеатом в отношении уменьшения размера гемангиомы, но существуют данные низкого качества относительно наличия нежелательных явлений в группе пропранолола.

Таблетированный пропранолол в настоящее время является стандартной терапией инфантильной гемангиомы, а проведенный обзор не предоставил доказательств, чтобы оспорить данный факт. Тем не менее эти результаты основаны на доказательствах от среднего до очень низкого качества.

• Novoa M., Baselga E., Beltran S. et al. (2018) Interventions for infantile haemangiomas of the skin: abridged Cochrane systematic review and GRADE assessments. Br. J. Dermatol. doi: 10.1111/bjd.17407.

Маргарита Марчук