Терапия мигрени: ботулотоксин или плацебо?

Патогенетический и терапевтический потенциал ботулотоксина

Мигрень — распространенное неврологическое заболевание, являющееся частой причиной снижения трудоспособности и качества жизни пациентов. По данным статистики, в популяции Северной Америки и Европы частота распространенности мигрени варьирует в пределах 14,8–18,5%. Известно, что ботулотоксин типа А впервые был предложен W.J. Binder в 1998 г. в терапии головной боли, а также других типов лицевой боли в результате косметических инъекций и при лицевых гиперкинезах.

Эффективность применения производных ботулотоксина объяснялась местной активностью ботулинического нейротоксина в отношении нервно-мышечных синапсов и передачи периферических сигналов. Белковый комплекс, продуцируемый Clostridium botulinum, блокирует рилизинг ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах, снижая импульсацию периферических сенсорных сигналов за счет сокращения мышечной активности и высвобождения ряда медиаторов, таких как глутамат, субстанция Р и кальцитонин-ген-связанный пептид. Также подобное ингибирование активности медиаторов воспаления частично объясняет способность ботулотоксина уменьшать боль.

Обоснование терапевтического применения ботулотоксина

В октябре 2010 г. Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (Food and Drug Administration, FDA), США, ботулинический токсин типа А был одобрен как лекарственное средство, применяемое для профилактической терапии хронической мигрени. Основанием для такого решения послужили результаты двухфазных плацебо-контролируемых многоцентровых исследований (Aurora S.K. et al., 2010). Тем не менее до настоящего времени данные об эффективности описанного варианта терапии оставались противоречивыми.

С учетом этого целью работы научных сотрудников кафедры пластической реконструктивной и эстетической хирургии Университетской клиники Пикардии (Department of Plastic Reconstructive and Aesthetic Surgery, University Hospital of Picardie), Франция, совместно с их коллегами из Университета Тулузы (Université de Toulouse), Франция, стал метаанализ, включающий двойные слепые рандомизированные клинические исследования и позволяющий оценить эффективность применения инъекций ботулотоксина типа А в качестве профилактической терапии мигрени. Кроме того, авторами проведен анализ влияния указанного лечения на качество жизни пациентов, а также его безопасность по сравнению с применением плацебо. Представленный обзор демонстрирует всестороннюю оценку актуальных доказательств высокого уровня, в том числе три рандомизированных исследования, не включенных в предыдущие работы подобного масштаба. Статья по материалам работы опубликована в издании «Plastic and Reconstructive Surgery» 1 января 2019 г.

В ходе работы был осуществлен поиск исследований, соответствующих установленным критериям, в базах данных MEDLINE, Embase и Cochrane Library. Были отобраны рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые клинические исследования, в которых проводился сравнительный анализ эффективности терапии пациентов, получавших инъекции ботулотоксина и плацебо перикраниально, в рамках профилактики мигрени. Первичным результатом было принято считать сокращение числа эпизодов головной боли в месяц с момента начала терапии в течение трех последующих месяцев. Таким образом, было проанализировано 17 исследований, в которых приняли участие 3646 пациентов. Из общего числа добровольцев около 1550 человек имели хроническую мигрень — состояние, определяемое как минимум 15 эпизодами головной боли в месяц в течение более трех месяцев с симптомами мигрени не менее восьми дней в месяц.

У оставшихся пациентов наблюдались менее частые эпизодические мигрени. Статистическая оценка данных позволила выявить тенденцию позитивных терапевтических результатов, которые достигались применением ботулинического токсина по сравнению с плацебо через 3 мес наблюдений за состоянием пациентов. Средняя разница показателей в изменении частоты приступов мигрени составила –0,23 (95% доверительный интервал (ДИ) от –0,47 до 0,02; р=0,08). Установлено значимое сокращение частоты эпизодов мигрени со средним дифференциальным изменением –1,56 (95% ДИ от –3,05 до –0,07; р=0,04). Также было показано достоверное изменение частоты приступов головной боли по типу мигрени при оценке состояния пациентов, получавших указанную терапию, через 2 мес.

Полученные данные, кроме того, свидетельствовали об улучшении качества жизни пациентов через 3 мес в группе лиц, получавших перикраниальные инъекции ботулинического токсина (р<0,00001). Комментируя значимые улучшения качества жизни пациентов из основной терапевтической группы, авторы указали на то, что наблюдаемые улучшения были прямо связаны с уменьшением выраженности депрессивных и тревожных симптомов, а это, в свою очередь, может быть объяснено уменьшением влияния головной боли и связанных с мигренью ограничений трудоспособности и жизнедеятельности. Отдельные побочные эффекты были описаны в группе пациентов, получавших ботулотоксин типа А, со статистически значимым коэффициентом риска 1,32 (р=0,002). В целом серьезные побочные эффекты не были зарегистрированы. Все наблюдаемые неблагоприятные явления, обусловленные применением ботулотоксина типа А, были незначительными по выраженности, транзиторными и разрешались самопроизвольно.

Достоверность терапевтической стратегии

Резюмируя итоги исследования, авторы пришли к заключению, что метаанализ достоверно демонстрирует превалирование позитивного эффекта от применения инъекций ботулинического токсина типа А по отношению к плацебо у пациентов с хронической мигренью после 3 мес терапии. В дополнение к этому исследователи подчеркнули, что впервые достоверное улучшение качества жизни пациентов в результате курса указанной терапии было сопряжено лишь с отдельными незначительными побочными эффектами. Таким образом, результаты метаанализа убедительно подтверждают эффективность терапевтических инъекций ботулинического токсина в качестве профилактического лечения хронической мигрени со значительным снижением частоты эпизодов головной боли как через два, так и через три месяца.

• Bruloy E., Sinna R., Grolleau J.-L. et al. (2018) Botulinum Toxin versus Placebo: A Meta-Analysis of Prophylactic Treatment for Migraine. Plast. Reconstr. Surg., 143 (1): 239–250.

Наталья Савельева-Кулик