Украинский Медицинский Журнал
Издательство МОРИОН АПТЕКА online Компендиум Клиническая онкология Работа в медицине и фармации
  • Главная
  • Новости
  • Электронная публикация
  • Свежий номер
  • Архив
  • Авторы
  • Организации
  • Обучение
  • Протоколы и руководства
  • Об издании
  • Авторам
  • Рубрики
    • Академия — дистанционное обучение on-line
    • Актуально
    • Врачу-практику
    • Доказательная медицина
    • История медицины
    • Клинические испытания
    • Медицинская этика
    • Медицинское право
    • Менеджмент и маркетинг в сфере здравоохранения
    • На стыке специальностей
    • Надлежащая клиническая практика
    • Научные дискуссии
    • Организация здравоохранения
    • Оригинальные исследования
    • Редакционная информация
    • Рецензии
    • Случай из практики
    • События и комментарии
    • Стандарты и протоколы
    • Фармакоэкономика
  • Специальности
    • Акушерство и гинекология
    • Аллергология и пульмонология
    • Ангиология
    • Анестезиология и интенсивная терапия
    • Гастроэнтерология
    • Генетическая и регенеративная медицина
    • Дерматология и венерология
    • Иммунология
    • Инфекционные болезни
    • Кардиология, ревматология
    • Медицина неотложных состояний
    • Медицинское право
    • Наркология
    • Неврология и психиатрия
    • Неонатология
    • Нефрология и урология
    • Онкология, гематология
    • Организация здравоохранения
    • Ортопедия и травматология
    • Оториноларингология
    • Офтальмология
    • Педиатрия
    • Профилактическая медицина
    • Радиационная медицина, радиология
    • Реанимация
    • Стоматология
    • Терапия, общая практика
    • Фармакология
    • Фармакоэкономика
    • Фтизиатрия
    • Хирургия
    • Эндокринология
  • Главная
  • Новости
  • Электронная публикация
  • Свежий номер
  • Архив
  • Авторы
  • Организации
  • Обучение
  • Протоколы и руководства
  • Об издании
  • Авторам
  • Рубрики
    • Академия — дистанционное обучение on-line
    • Актуально
    • Врачу-практику
    • Доказательная медицина
    • История медицины
    • Клинические испытания
    • Медицинская этика
    • Медицинское право
    • Менеджмент и маркетинг в сфере здравоохранения
    • На стыке специальностей
    • Надлежащая клиническая практика
    • Научные дискуссии
    • Организация здравоохранения
    • Оригинальные исследования
    • Редакционная информация
    • Рецензии
    • Случай из практики
    • События и комментарии
    • Стандарты и протоколы
    • Фармакоэкономика
  • Специальности
    • Акушерство и гинекология
    • Аллергология и пульмонология
    • Ангиология
    • Анестезиология и интенсивная терапия
    • Гастроэнтерология
    • Генетическая и регенеративная медицина
    • Дерматология и венерология
    • Иммунология
    • Инфекционные болезни
    • Кардиология, ревматология
    • Медицина неотложных состояний
    • Медицинское право
    • Наркология
    • Неврология и психиатрия
    • Неонатология
    • Нефрология и урология
    • Онкология, гематология
    • Организация здравоохранения
    • Ортопедия и травматология
    • Оториноларингология
    • Офтальмология
    • Педиатрия
    • Профилактическая медицина
    • Радиационная медицина, радиология
    • Реанимация
    • Стоматология
    • Терапия, общая практика
    • Фармакология
    • Фармакоэкономика
    • Фтизиатрия
    • Хирургия
    • Эндокринология
  • Рубрики
  • Специальности
  • Академия — дистанционное обучение on-line
  • Актуально
  • Врачу-практику
  • Доказательная медицина
  • История медицины
  • Клинические испытания
  • Медицинская этика
  • Медицинское право
  • Менеджмент и маркетинг в сфере здравоохранения
  • На стыке специальностей
  • Надлежащая клиническая практика
  • Научные дискуссии
  • Организация здравоохранения
  • Оригинальные исследования
  • Редакционная информация
  • Рецензии
  • Случай из практики
  • События и комментарии
  • Стандарты и протоколы
  • Фармакоэкономика
  • Акушерство и гинекология
  • Аллергология и пульмонология
  • Ангиология
  • Анестезиология и интенсивная терапия
  • Гастроэнтерология
  • Генетическая и регенеративная медицина
  • Дерматология и венерология
  • Иммунология
  • Инфекционные болезни
  • Кардиология, ревматология
  • Медицина неотложных состояний
  • Медицинское право
  • Наркология
  • Неврология и психиатрия
  • Неонатология
  • Нефрология и урология
  • Онкология, гематология
  • Организация здравоохранения
  • Ортопедия и травматология
  • Оториноларингология
  • Офтальмология
  • Педиатрия
  • Профилактическая медицина
  • Радиационная медицина, радиология
  • Реанимация
  • Стоматология
  • Терапия, общая практика
  • Фармакология
  • Фармакоэкономика
  • Фтизиатрия
  • Хирургия
  • Эндокринология
Реклама в номере 6(1) (128) – XI/XII 2018
  • Все новости
2019-01-14 :
  • Врачу-практику

Механизмы повреждения клеток при болезни Паркинсона

Поделиться Поделиться Поделиться Поделиться

Савельева-Кулик Н.А.

  • Редакция «Украинского медицинского журнала»

Резюме. Уточнены клеточные и молекулярные основы развития заболевания

Альфа-синуклеин и митохондриальная дисфункция в патогенезе болезни Паркинсона

По данным статистики, болезнь Паркинсона является вторым наиболее распространенным возрастным нейродегенеративным заболеванием после болезни Альц­геймера. Известно, что около 1–2% населения в возрасте старше 60 лет подвержены развитию указанной патологии. Нарушения моторных функций, наблюдаемые при болезни Паркинсона, обусловлены дегенеративными изменениями дофаминергических нейронов substantia nigra с последующей утратой дофаминергической иннервации.

До настоящего времени терапия, которая позволяла бы патогенетически модифицировать течение заболевания, не разработана. В общей структуре патологии около 85–90% случаев составляют идиопатические формы болезни Паркинсона с поздним дебютом заболевания. Геномными исследованиями были установлены ассоциации с более чем 40 локусами контроля, определяющими вероятность риска развития указанной патологии. Кроме того, было показано, что отдельные мутации в нескольких генах могут способствовать возрастанию риска развития болезни Паркинсона или служить причиной раннего дебюта заболевания.

По современным взглядам, белок альфа-синуклеин, состоящий из 140 аминокислот и кодируемый локусом контроля SNCA, представляется центральным звеном патогенеза болезни Паркинсона, в том числе при семейных формах заболевания, обусловленных мутациями и сверхэкспрессией альфа-синуклеина. Установлено, что у пациентов с болезнью Паркинсона наблюдается фосфорилирование и аномальное свертывание альфа-синуклеина с образованием фибриллярных агрегатов — телец Леви и невритов Леви. Кроме того, скопления альфа-синуклеина также наблюдаются при других расстройствах, включая деменцию с тельцами Леви или множественную системную атрофию, называемые синуклеинопатиями.

В частности, показано, что олигомерный альфа-синуклеин ингибирует процессы долговременной потенциации, определяя развитие комплекс I-зависимой митохондриальной дисфункции, взаимодействуя с Tom 20 — митохондриальным внешним мембранным протеином, ингибирующим транспорт митохондриальных белков. Таким образом, патогенетическая гипотеза о митохондриальной дисфункции позволила объединить представления между моделями токсического развития заболевания и моделью альфа-синуклеиновой протеинопатии, наметив потенциальную цель терапевтических вмешательств при болезни Паркинсона.

Фосфорилированный альфа-синуклеин и тау-протеин: сочетанное патогенетическое влияние

В недавнем исследовании, проведенном сотрудниками Научно-исследовательского института Скриппса (Scripps Research Institute), США, была описана усеченная фосфорилированная форма альфа-синуклеина (pα-синуклеин — pα-syn*) в качестве основной нейротоксической формы альфа-синуклеина, наблюдаемой в культивируемых нейронах, а также в нативных тканях головного мозга лабораторных животных и пациентов с болезнью Паркинсона. Было показано, что малые агрегаты pα-syn* локализуются в митохондриях, вызывая их повреждение и фрагментацию. Кроме того, были изучены молекулярные основы pα-syn*-индуцированной токсичности как одного из механизмов нейродегенерации, наблюдаемой в развитии болезни Паркинсона. Статья по материалам исследования была опубликована в издании «Neurobiology of Disease» 22 ноября 2018 г. Исследование основывалось на комбинации изучения изменений, наблюдаемых в культивируемых нейронах, а также в клетках мышиной модели болезни Паркинсона и анализе донорских тканей головного мозга от умерших пациентов с указанным заболеванием.

В ходе работы с применением иммунофлуоресцентного анализа учеными было показано, что pα-syn* оказывает повреждающее влияние на митохондрии, запуская каскад молекулярных процессов. В частности, было установлено, что pα-syn* способствует активации клеточных реакций метаболического пути MAPK, тогда как ферменты, принимающие участие в реализации каскада процессов MAPK, в свою очередь, оказывают модифицирующее влияние на тау-протеин. Исследователям удалось наблюдать явления трансформации тау-белка под влиянием ферментов метаболического пути MAPK посредством процесса фосфорилирования.

Выявлено, что модифицируемая при этом форма тау-протеина в дальнейшем формирует конгломераты с pα-syn* на митохондриальной мембране. Таким образом, каждый из белковых агрегатов, последовательно увеличиваясь в объеме, разрушает митохондрии с течением времени. Указанный факт, по мнению исследователей, прямо демонстрирует роль pα-syn* как основного триггера митотоксичности. Учитывая же то, что тау-протеин также вовлечен в патогенез болезни Альцгеймера, новые данные описывают механизм патогенетического перекреста болезней Паркинсона и Альцгеймера на молекулярном уровне. Кроме того, ученые подчеркнули, что наличие агрегатов альфа-синуклеина и тау-протеина также является показательным маркером развития сопряженных форм деменции.

Теоретические взгляды на патогенез и перспективы модифицирующей терапии

Результаты исследования, по словам авторов, позволяют лучше понять механизмы, с помощью которых pα-syn* оказывает токсическое действие, включая фосфорилирование нескольких киназ пути MAPK, а также образование ptau на митохондриальной мембране, что, вероятно, способствует митотоксичности. Таким образом, исследователи пришли к выводу о том, что pα-syn*, по-видимому, является пусковым механизмом ряда патогенных событий, опосредованных киназами MAPK, а также связующим звеном во взаимодействиях альфа-синуклеином и тау-протеином — белком, который, как известно, также агрегирует при болезни Паркинсона и других синуклеинопатиях. В заключение авторы представленной работы выразили надежду на то, что углубленное изучение этиологических основ болезни Паркинсона не только расширит понимание этиопатогнеза заболевания, но и приблизит к поиску модифицирующей терапии.

  • Grassi D., Diaz-Perez N., Volpicelli-Daley L.A. et al. (2018) Pα-syn* mitotoxicity is linked to MAPK activation and involves tau phosphorylation and aggregation at the mitochondria. Neurobiol. Dis., Nov. 22 [Epub. ahead of print].

Наталья Савельева-Кулик

Комментарии
Нет комментариев » Добавить свой
Оставьте комментарий

Если вы заметили ошибку выделите текст с ошибкой и нажмите Ctrl + Enter чтобы сообщить об этом редакции
Ключевые слова:
substantia nigra, α-синуклеин, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, долговременная потенциация, множественная системная атрофия, невриты Леви, нейродегенеративные заболевания, синуклинопатии, тельца Леви
Специальности:
Неврология и психиатрия
Просмотров: 98
Украинский медицинский журнал

Издательство «МОРИОН»
Адрес редакции и издателя: 02140, Киев, просп. Бажана 10А
Тел.: 380 (44) 585-97-10

Cпециализированное интернет-издание для специалистов здравоохранения —
врачей и студентов медицинских вузов
Ограничение ответственности

Издательство МОРИОН morion.ua АПТЕКА online apteka.ua Фармстандарт pharmstandart.com.ua Компендиум compendium.com.ua