Механизмы повреждения клеток при болезни Паркинсона

Альфа-синуклеин и митохондриальная дисфункция в патогенезе болезни Паркинсона

По данным статистики, болезнь Паркинсона является вторым наиболее распространенным возрастным нейродегенеративным заболеванием после болезни Альц­геймера. Известно, что около 1–2% населения в возрасте старше 60 лет подвержены развитию указанной патологии. Нарушения моторных функций, наблюдаемые при болезни Паркинсона, обусловлены дегенеративными изменениями дофаминергических нейронов substantia nigra с последующей утратой дофаминергической иннервации.

До настоящего времени терапия, которая позволяла бы патогенетически модифицировать течение заболевания, не разработана. В общей структуре патологии около 85–90% случаев составляют идиопатические формы болезни Паркинсона с поздним дебютом заболевания. Геномными исследованиями были установлены ассоциации с более чем 40 локусами контроля, определяющими вероятность риска развития указанной патологии. Кроме того, было показано, что отдельные мутации в нескольких генах могут способствовать возрастанию риска развития болезни Паркинсона или служить причиной раннего дебюта заболевания.

По современным взглядам, белок альфа-синуклеин, состоящий из 140 аминокислот и кодируемый локусом контроля SNCA, представляется центральным звеном патогенеза болезни Паркинсона, в том числе при семейных формах заболевания, обусловленных мутациями и сверхэкспрессией альфа-синуклеина. Установлено, что у пациентов с болезнью Паркинсона наблюдается фосфорилирование и аномальное свертывание альфа-синуклеина с образованием фибриллярных агрегатов — телец Леви и невритов Леви. Кроме того, скопления альфа-синуклеина также наблюдаются при других расстройствах, включая деменцию с тельцами Леви или множественную системную атрофию, называемые синуклеинопатиями.

В частности, показано, что олигомерный альфа-синуклеин ингибирует процессы долговременной потенциации, определяя развитие комплекс I-зависимой митохондриальной дисфункции, взаимодействуя с Tom 20 — митохондриальным внешним мембранным протеином, ингибирующим транспорт митохондриальных белков. Таким образом, патогенетическая гипотеза о митохондриальной дисфункции позволила объединить представления между моделями токсического развития заболевания и моделью альфа-синуклеиновой протеинопатии, наметив потенциальную цель терапевтических вмешательств при болезни Паркинсона.

Фосфорилированный альфа-синуклеин и тау-протеин: сочетанное патогенетическое влияние

В недавнем исследовании, проведенном сотрудниками Научно-исследовательского института Скриппса (Scripps Research Institute), США, была описана усеченная фосфорилированная форма альфа-синуклеина (pα-синуклеин — pα-syn*) в качестве основной нейротоксической формы альфа-синуклеина, наблюдаемой в культивируемых нейронах, а также в нативных тканях головного мозга лабораторных животных и пациентов с болезнью Паркинсона. Было показано, что малые агрегаты pα-syn* локализуются в митохондриях, вызывая их повреждение и фрагментацию. Кроме того, были изучены молекулярные основы pα-syn*-индуцированной токсичности как одного из механизмов нейродегенерации, наблюдаемой в развитии болезни Паркинсона. Статья по материалам исследования была опубликована в издании «Neurobiology of Disease» 22 ноября 2018 г. Исследование основывалось на комбинации изучения изменений, наблюдаемых в культивируемых нейронах, а также в клетках мышиной модели болезни Паркинсона и анализе донорских тканей головного мозга от умерших пациентов с указанным заболеванием.

В ходе работы с применением иммунофлуоресцентного анализа учеными было показано, что pα-syn* оказывает повреждающее влияние на митохондрии, запуская каскад молекулярных процессов. В частности, было установлено, что pα-syn* способствует активации клеточных реакций метаболического пути MAPK, тогда как ферменты, принимающие участие в реализации каскада процессов MAPK, в свою очередь, оказывают модифицирующее влияние на тау-протеин. Исследователям удалось наблюдать явления трансформации тау-белка под влиянием ферментов метаболического пути MAPK посредством процесса фосфорилирования.

Выявлено, что модифицируемая при этом форма тау-протеина в дальнейшем формирует конгломераты с pα-syn* на митохондриальной мембране. Таким образом, каждый из белковых агрегатов, последовательно увеличиваясь в объеме, разрушает митохондрии с течением времени. Указанный факт, по мнению исследователей, прямо демонстрирует роль pα-syn* как основного триггера митотоксичности. Учитывая же то, что тау-протеин также вовлечен в патогенез болезни Альцгеймера, новые данные описывают механизм патогенетического перекреста болезней Паркинсона и Альцгеймера на молекулярном уровне. Кроме того, ученые подчеркнули, что наличие агрегатов альфа-синуклеина и тау-протеина также является показательным маркером развития сопряженных форм деменции.

Теоретические взгляды на патогенез и перспективы модифицирующей терапии

Результаты исследования, по словам авторов, позволяют лучше понять механизмы, с помощью которых pα-syn* оказывает токсическое действие, включая фосфорилирование нескольких киназ пути MAPK, а также образование ptau на митохондриальной мембране, что, вероятно, способствует митотоксичности. Таким образом, исследователи пришли к выводу о том, что pα-syn*, по-видимому, является пусковым механизмом ряда патогенных событий, опосредованных киназами MAPK, а также связующим звеном во взаимодействиях альфа-синуклеином и тау-протеином — белком, который, как известно, также агрегирует при болезни Паркинсона и других синуклеинопатиях. В заключение авторы представленной работы выразили надежду на то, что углубленное изучение этиологических основ болезни Паркинсона не только расширит понимание этиопатогнеза заболевания, но и приблизит к поиску модифицирующей терапии.

• Grassi D., Diaz-Perez N., Volpicelli-Daley L.A. et al. (2018) Pα-syn* mitotoxicity is linked to MAPK activation and involves tau phosphorylation and aggregation at the mitochondria. Neurobiol. Dis., Nov. 22 [Epub. ahead of print].

Наталья Савельева-Кулик