Утеротоники: выбор препарата с учетом эффективности и побочных эффектов

Необходимость грамотного выбора утеротонических лекарственных средств

По некоторым оценкам, около 303 тыс. женщин умерли во время родов в 2015 г. Послеродовое кровотечение составляет ¹/₃ материнской смертности, при этом почти все летальные случаи зафиксированы в странах с низким или средним уровнем дохода.

Третий период родов (изгнание плаценты) и ранний послеродовой период (первые 4 ч) являются наиболее опасными из-за риска возникновения послеродового кровотечения. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует использовать термин «послеродовое кровотечение» в случае потери ≥500 мл крови в первые 24 ч после родов. Самая частая причина послеродового кровотечения — атония матки.

Назначение утеротонических препаратов в третьем периоде родов является ключевым профилактическим фактором, но существует неопределенность относительно того, какой препарат может быть наиболее эффективным.

Сравнительная характеристика утеротоников

Окситоцин

Наиболее широко используемым утеротоническим средством является окситоцин. В низких дозах он вызывает ритмичные сокращения матки, которые идентичны по частоте, силе и продолжительности сокращениям при физиологической родовой деятельности, но в более высоких дозах вызывает устойчивое тоническое сокращение матки.

• Окситоцин имеет короткий период полувыведения (3–5 мин) и может использоваться в качестве инфузии для поддержания сократительной активности.
• При внутримышечном применении латентная фаза длится 3–7 мин, но такой путь введения обеспечивает продолжительный клинический эффект (до 60 мин).
• Окситоцин нестабилен при комнатной температуре.
• Не применяется перорально.
• Внутривенное болюсное введение может приводить к развитию выраженной гипотензии.
• Обладает антидиуретическим эффектом.

Эргометрин

Эргометрин и метилэргометрин — алкалоиды спорыньи, также относятся к утеротоническим средствам.

• Латентная фаза составляет 2–5 мин после внутримышечного введения, период полувыведения — 30–120 мин.
• Латентная фаза после внутривенного введения составляет 1 мин или менее, а продолжительность действия — 45 мин (ритмичные сокращения матки могут сохраняться до 3 ч).
• Эргометрин и метилэргометрин обладают непредсказуемой биодоступностью.
• Противопоказаны женщинам с гипертонической болезнью и сердечно-сосудистой патологией из-за вазоконстрикторного эффекта.

Мизопростол

Мизопростол является аналогом простагландина Е1, который назначается для профилактики и лечения при язвенной болезни желудка. Однако он хорошо известен в гинекологии и акушерстве благодаря утеротоническим характеристикам.

• Он всасывается через 9–15 мин после сублингвального, орального, вагинального и ректального применения.
• Период полувыведения составляет около 20–40 мин.
• Пероральный и сублингвальный пути имеют преимущество быстрого начала действия, в то время как вагинальный и ректальный способы введения характеризуются более длительной активностью и большей биодоступностью.

Инъекционные простагландины

Препараты простагландина доступны в инъекционных формах, наиболее часто используемыми агентами являются карбопроста трометамин — аналог 15-метилпростагландина F2α, и сульпростон, который является аналогом простагландина E2.

• После внутримышечного введения длительность пиковой концентрации в плазме крови составляет 15–60 мин.
• Период полувыведения — около 8 мин.
• Вызывают сужение сосудов у женщин в послеродовой период, однако они не противопоказаны женщинам с гипертонической болезнью.

Карбетоцин

Карбетоцин является новым синтетическим аналогом окситоцина длительного действия.

• После внутривенной инъекции через 2 мин вызывает устойчивое сокращение матки в течение 6 мин, а затем ритмичные сокращения в течение 60 мин.
• После внутримышечного введения устойчивое сокращение матки длится около 11 мин, а ритмичные сокращения — 120 мин.

Комбинированные препараты

Использование комбинаций утеротонических агентов также популярно, наиболее часто используемая комбинация — эргометрин и окситоцин. Как правило, это 5 международных единиц (МЕ) окситоцина и 500 мкг эргометрина. При использовании внутримышечно латентный период составляет около 2,5 мин, а утеротонический эффект длится около 3 ч. Другой комбинацией, которая была исследована, является мизопростол и окситоцин.

ВОЗ рекомендует вводить утеротоники всем женщинам во время третьего периода родов для профилактики послеродового кровотечения; окситоцин является препаратом выбора (внутримышечно/внутривенно 10 МЕ). Другие инъекционные утеротоники и мизопростол рекомендуются в качестве альтернативы в условиях, когда окситоцин недоступен.

В связи с этим существует практическая необходимость определить наиболее эффективные утеротонические средства с наименьшими побочными эффектами для предотвращения послеродовых кровотечений.

Материалы и методы

Ученые из Великобритании провели поиск данных в Кокрейновском реестре исследований беременности и родов (Cochrane Pregnancy and Childbirth’s Trials Register), Международной регистрационной платформе клинических исследований Всемирной организации здравоохранения (World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform) и в других источниках. Результаты работы опубликованы 19 декабря 2018 г. в Кокрейновской базе данных систематических обзоров.

Метаанализ включил 196 контролируемых и кластерных рандомизированных исследований (135 559 женщин) с использованием 7 утеротонических лекарственных средств или плацебо/отсутствием лечения, проведенных в 53 странах (включая страны с высоким, средним и низким уровнем доходов). Большинство исследований проводилось в условиях стационара (187/196, 95,4%). Большая часть родов происходила вагинальным путем (71,5%, 140/196).

Дозировки, схемы и пути введения наиболее эффективных утеротонических средств различались.

• В большинстве исследований 100 мкг карбетоцина вводили в виде однократного внутривенного болюса или внутримышечно.
• Комбинация эргометрина и окситоцина обычно вводилась внутримышечно (500 мкг эргометрина и 5 МЕ окситоцина).
• Комбинация мизопростола и окситоцина отличалась: в некоторых исследованиях внутривенно вводили 20 МЕ окситоцина и 400 мкг или 200 мкг мизопростола сублингвально, также вводили внутривенно болюсно 10 МЕ окситоцина с 400 мкг мизопростола сублингвально, в то время как в других исследованиях вводили внутривенно 10 МЕ окситоцина и 400 мкг мизопростола ректально.

Послеродовое кровотечение (500–1000 мл)

Метаанализ 124 исследований продемонстрировал, что все утеротонические лекарственные средства были эффективны для предотвращения послеродового кровотечения по сравнению с плацебо или отсутствием лечения.

По сравнению с окситоцином комбинация эргометрина и окситоцина/карбетоцина, мизопростола и окситоцина была более эффективной. Основываясь на этих результатах, около 122 из 1000 женщин, получавших окситоцин, имели бы послеродовое кровотечение (500–1000 мл) по сравнению с 85, получавшими комбинацию эргометрина и окситоцина, и с 87, получавшими комбинацию эргометрина и карбетоцина, и с 85, получавшими комбинацию мизопростола и окситоцина.

Данные низкой достоверности свидетельствуют о том, что мизопростол, инъекционные простагландины и эргометрин имеют незначительное преимущество/не имеют преимуществ по сравнению с окситоцином.

Наиболее эффективными препаратами для профилактики послеродового кровотечения (500–1000 мл) были комбинации эргометрина и окситоцина (поверхность под кумулятивной кривой распределения — surface under the cumulative ranking curve (SUCRA) — 86,8%), мизопростола и окситоцина (SUCRA 85,7%) или карбетоцина (SUCRA 83,1%). Окситоцин занимает 4-е место (SUCRA 47%), за которым следуют инъекционные простагландины (SUCRA 37,6%), эргометрин (SUCRA 30,8%), мизопростол (SUCRA 28,7%) и плацебо или отсутствие лечения (SUCRA 0,2%).

Послеродовое кровотечение (≥1000 мл)

Метаанализ 110 исследований позволил предположить, что все утеротонические лекарственные средства, кроме эргомет­рина и инъекционных простагландинов, были эффективны для предотвращения послеродового кровотечения ≥1000 мл по сравнению с плацебо или отсутствием лечения.

Не наблюдалось различий в эффективности комбинированных утеротонических лекарственных средств по сравнению с эталонным окситоцином для профилактики послеродового кровотечения ≥1000 мл.

В абсолютном выражении эти результаты демонстрируют, что около 30 из 1000 женщин, получавших окситоцин, имели бы послеродовое кровотечение по сравнению с 26, получавшими комбинацию мизопростола и окситоцина, и с 25, получавшими комбинацию эргометрина и окситоцина.

Данные высокого качества свидетельствуют, что мизопростол менее эффективен при послеродовом кровотечении ≥1000 мл по сравнению с окситоцином.

Наиболее эффективными препаратами для профилактики послеродового кровотечения ≥1000 мл оказалась комбинация эргометрина и окситоцина (SUCRA 77,7%), мизопростола и окситоцина (SUCRA 68,7%) и карбетоцин (68,4% SUCRA). Окситоцин занимает шестое место (SUCRA 45,6%) после инъекционных простагландинов (SUCRA 61,3%) и эргометрина (SUCRA 55,5%). Низкую эффективность продемонстрировали мизопростол (SUCRA 21,5%), плацебо и отсутствие лечения (1,4%).

Материнская смертность

Метаанализ 59 исследований не продемонстрировал значимых различий между утеротоническими лекарственными средствами в отношении материнской смертности (14 летальных исходов).

Потребность в дополнительных утеротониках

Метаанализ 142 исследований подтвердил эффективность всех утеротонических лекарственных средств в отношении снижения потребности в дополнительных утеротониках по сравнению с плацебо или отсутствием лечения. Данные высокого качества свидетельствуют, что комбинация мизопростола с окситоцином успешнее снижает частоту потребности в использовании дополнительных утеротоников по сравнению с окситоцином.

На основании этих результатов у 116 из 1000 женщин, получавших окситоцин во время вагинальных родов, потребовалось бы введение дополнительных утеротонических средств по сравнению с 66, получавшими мизопростол с окситоцином.

Наиболее эффективными препаратами оказались карбетоцин (SUCRA 94,5%), инъекционные простагландины (77,5%), мизопростол с окситоцином (SUCRA 77,2%) и эргометрин с окситоцином (SUCRA 64,2%). Окситоцин оказался на 6-м месте (SUCRA 30,7%) после эргометрина (SUCRA 32,4%). Менее эффективными — мизопростол (SUCRA 23,4%) и плацебо или отсутствие лечения (SUCRA 0%).

Потребность в гемотрансфузии

Метаанализ 124 исследований продемонстрировал, что все утеротоники, кроме эргометрина и инъекционных простагландинов, оказались эффективными для предотвращения потребности в переливании крови по сравнению с плацебо или отсутствием лечения. Данные умеренного качества свидетельствуют о том, что комбинация мизопростола и окситоцина эффективнее предотвращает необходимость переливания крови по сравнению с окситоцином.

Наиболее эффективными препаратами оказались мизопростол с окситоцином (SUCRA 94,1%), инъекционные простагландины (SUCRA 69,5%) и эргометрин с окситоцином (SUCRA 64,5%). Окситоцин был на 6-м месте (SUCRA 31,8%) после карбетоцина (SUCRA 57,6%) и мизопростола (SUCRA 50,7%), но оказался эффективнее, чем эргометрин (SUCRA 28,8%) и плацебо и отсутствие лечения (SUCRA 3%).

Объем кровопотери

Метаанализ 136 исследований продемонстрировал, что все утеротоники эффективны для снижения объема кровопотери по сравнению с плацебо или отсутствием лечения. Комбинация мизопростола и окситоцина является наиболее эффективной в данном аспекте.

Анемия

Метаанализ 86 исследований подтвердил эффективность всех уторотоников, кроме эргометрина и инъекционных простагландинов, в отношении снижения риска развития анемии по сравнению с плацебо или отсутствием лечения.

Наиболее эффективными препаратами оказались мизопростол с окситоцином (SUCRA 93,9%), карбетоцин (SUCRA 88,7%) и эргометрин с окситоцином (SUCRA 69,1%). Окситоцин занял 5-е место (SUCRA 42,3%) после мизопростола (SUCRA 46,4%), но оказался лучше, чем инъекционные простагландины (SUCRA 33,7%), эргометрин (SUCRA 21,3%) и плацебо или отсутствие лечения (SUCRA 4,6%).

Грудное вскармливание

Не выявлено заметных различий между окситоцином, карбетоцином, эргометрином с окситоцином относительно влияния на грудное вскармливание при выписке из лечебного учреждения по сравнению с плацебо или отсутствием лечения.

Тошнота

Наиболее низкий риск развития тошноты и рвоты отмечен у окситоцина (SUCRA 88,5%), карбетоцина (SUCRA 87,3%) и плацебо или отсутствия лечения (SUCRA 75,5%). Далее следуют мизопростол (SUCRA 57%) и мизопростол с окситоцином (SUCRA 32,9%). Чаще всего тошнота и рвота возникают при применении эргометрина с окситоцином (SUCRA 26,7%), инъекционных простагландинов (SUCRA 19,4%) и эргометрина (SUCRA 12,7%).

Артериальная гипертензия

Данные низкого качества свидетельствуют о том, что эргометрин может повысить риск развития артериальной гипертензии по сравнению с окситоцином, тогда как мизопростол и эргомет­рин с окситоцином не продемонстрировали влияния на данный исход.

Головная боль

Наименьший риск возникновения головной боли продемонстрировали карбетоцин (SUCRA 66,2%), мизопростол (SUCRA 60,5%) и окситоцин (SUCRA 57,6%). Риск повышается при приеме эргометрина с окситоцином (SUCRA 47,2%), мизопростола с окситоцином (SUCRA 35,1%), инъекционных простагландинов (SUCRA 32,2%) и эргометрина (SUCRA 13,3%).

Лихорадка

Риск развития лихорадки повышается при приеме мизопростола (SUCRA 2,7%) и мизопростола с окситоцином (SUCRA 12,9%). Остальные утеротоники не продемонстрировали убедительного влияния на этот исход.

Абдоминальная боль

Наименьший риск развития абдоминальной боли продемонстрировали окситоцин (SUCRA 77,9%), мизопростол (SUCRA 72,8%) и плацебо/отсутствие лечения (SUCRA 75,7%). За ними следовали карбетоцин (SUCRA 56,3%), инъекционные простагландины (SUCRA 47,4%) и эргометрин с окситоцином (SUCRA 35,9%). Риск абдоминальной боли повышается при приеме мизопростола с окситоцином (SUCRA 20%) и эргометрина (SUCRA 13,9%).

Диарея

Наиболее низкий риск развития диареи продемонстрировал окситоцин (SUCRA 88,4%). За ним следовали эргометрин с окситоцином (SUCRA 54,1%), а также мизопростол с окситоцином (SUCRA 51,8%). Повышенный риск возникает при применении мизопростола (SUCRA 32,5%), эргометрина (SUCRA 30,3%) и инъекционных простагландинов (SUCRA 0%).

Эффективны ли утеротонические лекарственные средства?

Исследование продемонстрировало, что все утеротонические лекарственные средства эффективны в качестве профилактики послеродового кровотечения ≥500 мл по сравнению с плацебо или отсутствием лечения.

Эргометрин в комбинации с окситоцином, карбетоцин и комбинация мизопростола с окситоцином могут иметь некоторые преимущества по сравнению с окситоцином.

Однако следует понимать, что комбинированные утеротонические средства связаны со значительными побочными эффектами. Выявлено, что карбетоцин может быть более эффективным, чем окситоцин, без повышения риска развития побочных эффектов.

• Gallos I.D., Williams H.M., Price M.J. (2018) Uterotonic agents for preventing postpartum haemorrhage: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst. Rev., 4: CD011689.

Маргарита Марчук