Псориаз: молекулярные открытия и генная терапия

Механизмы генной регуляции эмбриогенеза

Протеины группы polycomb (PcG) относят к семейству белков, выполняющих функции ремодуляции хроматина. Такие белки-регуляторы подавляют гены, определяющие процессы роста и дифференцировки в организме, контролирующие индивидуальные отличия сегментов у развивающегося эмбриона. Таким образом, белки PcG являются важнейшими репрессорами транскрипции и играют решающую роль в регуляции экспрессии генов в период эмбриогенеза.

К настоящему времени известны два основных комплекса протеинов указанной группы: polycomb-репрессивный комплекс-1 (PRC1) и polycomb-репрессивный комплекс-2 (PRC2). В недавних протеомных исследованиях было показано, что PRC2 может формировать временные взаимосвязи с рядом белков (например MTF2, EPOP, AEBP2 и JARID2), которые нередко взаимодействуют с PRC2 взаимоисключающим образом, что объясняет наличие множества подклассов PRC2. Несмотря на то что молекулярные роли многих из этих взаимодействующих белков до конца не выяснены, известно, что многие из них могут модулировать ферментативную активность PRC2. Так, например, многочисленными исследованиями было продемонстрировано, что удаление JARID2 приводит к ограничению функциональной активности PRC2 во взаимодействиях с хроматином. Корме того, было высказано предположение о том, что N-концевой домен JARID2 взаимодействует с РНК и нуклеосомами, а его посттрансляционные модификации прямо определяют активность PRC2.

Значимость ΔN-JARID2 в клеточной дифференцировке

Ранее было показано, что протеин, представляющий собой фрагмент более крупной молекулы JARID2, содержится лишь в структурах развивающегося эмбриона, координируя формирование тканей и органов. В недавнем исследовании научными сотрудниками под руководством Адити Канхере (Aditi Kanhere) из Школы биологических наук Бирмингемского университета (School of Biosciences, University of Birmingham), Великобритания, была описана модифицированная форма JARID2. Данное молекулярное соединение было выделено исследователями из клеток кожи взрослого человека, что позволило продемонстрировать значимость JARID2 в обеспечении процессов дифференцировки дермальных клеток. Новый протеин был назван ΔN‐JARID2. Объясняя значимость протеиновой структуры, авторы подчеркнули прежде всего его терапевтический потенциал. Статья по материалам исследования была опубликована в издании «The EMBO Journal» 20 декабря 2018 г.

Представленное исследование стало частью общего проекта, посвященного изучению регуляции генетической экспрессии в условиях нормальной физиологии и патологии. Комментируя работу, доктор А. Канхере отметила: «Известно, что при отдельных заболеваниях клетки теряют способность дифференцироваться и размножаться в физиологическом темпе. Поэтому поиск возможностей обратного переключения функциональной клеточной активности в их физиологический жизненный цикл мог бы устранить патологические нарушения, лежащие в основе подобных заболеваний. Указанная цель стала ключевой задачей нашего исследования». Примером заболеваний, характеризующихся нарушениями цикла пролиферации клеток кожи, является псориаз. В результате чрезмерно ускоренного клеточного цикла на поверхности кожи наблюдается скопление незрелых целлюлярных фрагментов. Предыдущими исследованиями было установлено, что PRC2 и JARID2 играют важную роль в развитии и дифференцировке эпидермиса.

Исходя из этого, в новой работе авторы сосредоточили внимание на изучении роли ΔN‐JARID2 в эпидермальной дифференцировке. На начальном этапе эксперимента ученые наблюдали экспрессию ΔN-JARID2 в кератиноцитах (HaCaTs), представляющих модель эпидермальной дифференцировки тканей человека. Подтверждение клеточной дифференциации фиксировали на основании измерения уровней маркеров эпидермальной дифференцировки, таких как инволюкрин (IVL) и трансглутаминаза-1 (TGase1), на этапе переноса клеточной культуры в среду с высоким содержанием кальция на 1-й, 3-й и 6-й день от начала наблюдения. В результате исследователям удалось констатировать, что по мере дифференциации уровень ΔN‐JARID2 возрастал в 2 раза. Это позволило ученым прийти к выводу о том, что протеин ΔN-JARID2 может играть роль ключевого фактора дифференциации кератиноцитов.

Перспективы ΔN-JARID2 в генной терапии заболеваний кожи

Таким образом, в ходе экспериментального наблюдения учеными было установлено, что протеин содержится в слоях дермы, способствуя поддержанию естественного потенциала клеток к дифференцировке и физиологическому формированию дермальных тканей. Идентификация роли протеиновой структуры ΔN-JARID2 послужила обоснованием для нового исследовательского проекта с привлечением гранта по изучению возможностей применения потенциала молекулярного соединения ΔN-JARID2 в терапии различных патологических состояний, обусловленных гиперпролиферацией клеток кожи, в частности в лечении псориаза. В настоящее время внимание исследователей сосредоточено на изучении механизмов процессинга протеина ΔN-JARID2, а также широкого спектра его физиологического влияния и биохимических взаимодействий в патогенезе заболеваний кожи. Первоочередной задачей научного проекта исследователи видят поиск путей разработки генной терапии дерматологических заболеваний.

• Al-Raawi D., Jones R., Wijesinghe S. et al. (2018) A novel form of JARID2 is required for differentiation in lineage‐committed cells. EMBO J., Dec. 20 [Epub. ahead of print].
• University of Birmingham (2018) Molecule discovery holds promise for gene therapies for psoriasis. ScienceDaily, Dec. 13.

Наталья Савельева-Кулик