Эссенциальный тремор: диагностика и лечение

Квинтэссенция подхода к пациенту с эссенциальным тремором

Эссенциальный тремор — синдром, характеризующийся изолированным двусторонним тремором действия верхних конечностей, продолжительностью не менее 3 лет, который может сочетаться с тремором в голове, гортани (тремор голоса) или нижних конечностях.

Патология затрагивает приблизительно 1% населения во всем мире. Заболеваемость увеличивается с возрастом, при этом в большинстве исследований не выявлено различий в распространенности среди мужчин и женщин. Начальные проявления могут возникнуть еще в раннем детстве или во 2–6-м десятилетии жизни. Анамнез эссенциального тремора характеризуется медленным прогрессированием интенсивности с возрастом.

В связи с высокими показателями распространенности эссенциального тремора, трудностей диагностики и отсутствием полной медикаментозной коррекции патологии ученые провели сбор данных относительно диагностического маршрута и оптимального курса лечения пациента с эссенциальным тремором, результаты которого опубликованы в «Журнале медицины Новой Англии» («The New England Journal of Medicine») 10 мая 2018 г.

Этиология и патогенез

Эссенциальный тремор часто носит семейный характер с типичным аутосомно-доминантным паттерном. Исследования геномной ассоциации показали, что несколько однонуклеотидных полиморфизмов связаны с эссенциальным тремором, например ген, который кодирует LINGO-белок, который, по-видимому, ингибирует дифференцировку клеток во время развития, а также регенерацию аксонов и синаптическую пластичность.

Вопрос о существовании определенных патофизиологических особенностей эссенциального тремора является спорным. Тем не менее несколько свидетельств указывают на дисфункцию мозжечка. Магнитно-резонансная спектроскопия показала снижение уровня N-ацетиласпартата в мозжечке, что указывает на дисфункцию нейронов. Некоторые из патогистологических исследований показали потерю клеток Пуркинье в мозжечке; дисфункция γ-аминомасляной кислоты также отмечалась в мозжечке людей с эссенциальным тремором. Патофизиология эссенциального тремора включает ритмическую активность в кортикально-понто-церебелло-таламокортикальной петле, хотя происхождение колебаний неизвестно. Метаболизм мозжечка в покое высокий, увеличивается при разгибании рук и уменьшается при введении этанола (который подавляет эссенциальный тремор).

Диагностический маршрут пациента

Рутинное лабораторное обследование, включая измерение уровня тиреотропного гормона и электролитов в крови, а также исследование функции печени и почек, являются неотъемлемыми компонентами.

Сбор анамнеза должен включать информацию о возрасте начала симптомов, семейном анамнезе и любом воздействии, потенциально вызывающих тремор, лекарств (например вальпроата натрия, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, симпатомиметиков или лития) и токсинов (например ртути, свинца или марганца).

Неврологическое обследование должно оценить топическое распределение тремора и состояние активации (тремор покоя или интенционный), включать оценку диапазона частот тремора (низкая [<4 Гц], средняя ​​[4–8 Гц] или высокая [>8 Гц]) и оценку любых признаков, свидетельствующих о системном заболевании или другом неврологическом заболевании.

Необходимо оценивать состояние пациента при первичном и последующих обследованиях для оценки эффекта терапии с помощью Шкалы оценки эссенциального тремора (The Essential Tremor Rating Assessment Scale — TETRAS).

Дополнительные электрофизиологические исследования, в том числе поверхностная электронейромиография и акселерометрия для оценки характеристик активации мышц, ритмичности и частоты, могут помочь отличить эссенциальный тремор от кортикального, функционального и усиленного физиологического тремора.

Дифференциальный диагноз

Болезнь Паркинсона с преобладающим тремором действия и незначительным или отсутствующим тремором в состоянии покоя или брадикинезией можно отличить от эссенциального тремора с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с использованием ¹²³I-иофлупана, который оценивает распределение переносчиков дофамина.

Современная тактика лечения эссенциального тремора

1. Медикаментозное лечение

Пропранолол и примидон являются двумя соединениями с самым высоким уровнем доказательств для терапии эссенциального тремора путем уменьшения выраженности симптомов верхних конечностей.

В рандомизированных контролируемых исследованиях показано, что неселективный блокатор бета-адренорецепторов пропранолол является эффективным средством в дозах, варьирующихся в диапазоне от 120 до 240 мг/сут:

• в рандомизированных контролируемых исследованиях амплитуда тремора, измеренная акселерометрией, была снижена в среднем на 55%;
• побочные эффекты включают брадикардию и бронхоспазм;
• в одном небольшом рандомизированном контролируемом исследовании пропранолол длительного действия имел эффективность, аналогичную эффективности препаратов короткого действия в снижении амплитуды эссенциального тремора.

Примидон, который метаболизируется до фенилэтилмалонамида и фенобарбитала, был эффективен в дозах от 250 до 750 мг/сут:

• амплитуда тремора уменьшается на 60%, что аналогично эффекту, наблюдаемому при монотерапии пропранололом;
• ранние побочные эффекты, включая головокружение, усталость и недомогание, отмечали у 23–32% пациентов в начале лечения примидоном (в сравнении с 8% в группе пропранолола), но обычно проходили через 1–4 дня, и большинство пациентов, имевших такие эффекты, продолжали терапию.

Рандомизированное контролируемое исследование комбинированной терапии пропранололом и примидоном по сравнению с плацебо продемонстрировало эффект снижения тремора на 70%. Однако, несмотря на это, при опросе людей, получавших пропранолол или примидон, примерно половина сообщила, что они в конечном итоге прекратили прием препаратов. Наиболее вероятные причины прекращения лечения — ограниченная эффективность и неприемлемые побочные эффекты.

Имеются ограниченные данные рандомизированных контролируемых исследований в поддержку применения других лекарственных средств при эссенциальном треморе, включая топирамат, алпразолам, габапентин и другие блокаторы бета-адренорецепторов, например атенолол, надолол и соталол.

Контролируемые исследования не показали существенной пользы применения других медикаментов, включая леветирацетам, амифампридин, флунаризин, тразодон, пиндолол, ацетазоламид, миртазапин, нифедипин и верапамил.

2. Нейростимуляция и абляционная терапия

Глубокая стимуляция мозга (односторонняя и двусторонняя) и таламотомия (только односторонняя), нацеленная на таламическое ядро ventralis intermedius, используются для менеджмента эссенциального тремора, не поддающегося медикаментозному лечению:

Хотя традиционная стереотаксическая таламотомия была первым доступным интервенционным лечением при треморе, ее применение ограничено односторонними вмешательствами из-за высокого риска необратимой дизартрии или атаксии после двусторонней таламотомии.

В рандомизированном исследовании с участием пациентов с тремором глубокая мозговая стимуляция способствовала более значительным функциональным улучшениям, чем таламотомия, и приводила к меньшему количеству побочных эффектов, таких как дизартрия, нарушения чувствительности и нарушения походки. Однако через 5 лет наблюдения у половины пациентов с эссенциальным тремором, которым была назначена глубокая стимуляция головного мозга, снижался эффект, который был объяснен прогрессированием заболевания или развитием толерантности к стимуляции. Неблагоприятные явления чаще встречаются при двусторонней, чем односторонней глубокой стимуляции мозга. Нежелательные последствия глубокой стимуляции мозга могут включать обратимый стимул, вызванный стимуляцией, например дизартрию, парестезии, тонические сокращения мышц.

В 2016 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration — FDA) утвердило сфокусированное ультразвуковое устройство для лечения эссенциального тремора, который не поддается медикаментозной терапии. Оно было разработано на основе результатов рандомизированного контролируемого исследования с участием 76 пациентов с эссенциальным тремором, в котором односторонняя таламическая термоабляция с помощью сфокусированного ультразвука под визуальным контролем магнитно-резонансной томографии (МРТ) способствовала значительно большему снижению тремора рук и улучшению качества жизни в течение 12 мес, чем плацебо. Наиболее частыми нежелательными явлениями сфокусированной ультразвуковой таламотомии была послеоперационная парестезия или онемение (у 38% участников) и нарушение походки (у 36%). Через 12 мес после вмешательства частота парестезии или онемения составила 14%, а степень нарушения походки — 9%.

3. Перспективные направления

Потенциальные молекулярные мишени для лечения при эссенциальном треморе включают кальциевый канал T-типа (transient — кратковременный) и рецепторы гамма-аминомасляной кислоты типа A. На основе подавляющего эффекта этанола и его предполагаемого молекулярного действия на эти мишени октиловый спирт (октанол-1) и его метаболит октановая кислота были предложены для терапии эссенциального тремора.

Хотя вентральное промежуточное ядро таламуса было основной мишенью для хирургического лечения при треморе, в качестве альтернативных мишеней предложены две области ниже таламуса — zona incerta (неопределенная зона) и prelemniscal radiation (волокна мозжечково-таламического тракта), где неконтролируемые исследования предполагают потенциальный эффект.

Новые разработки для менеджмента тремора включают стимуляцию по замкнутому циклу с использованием датчиков для мониторинга активности тремора, которые могли бы противодействовать тремору и стабилизировать мышечную активность.

Практические рекомендации

Выбор терапии первой линии (пропранолол и примидон) следует делать после изучения противопоказаний (например симптоматической брадикардии или гипотензии), а также могут учитываться предпочтения пациента после осветления побочных эффектов этих лекарств, таких как головокружение, гипотензия и седация.

Для терапии второй линии рекомендуется перейти на другой препарат первой линии, если он не противопоказан; если ни один из них не был эффективен в отдельности, можно рассмотреть комбинированную терапию.

Для пациентов с нетрудоспособностью и отсутствием адекватного ответа на фармакотерапию, которая также включает лечение препаратами с более низким уровнем доказательств эффективности (например топирамат, алпразолам или габапентин), следует рассмотреть вариант глубокой стимуляции мозга или сфокусированной ультразвуковой таламотомии после оценки возможных рисков хирургического вмешательства и потенциальной пользы.

Подписывайтесь на наш Telegram-канал, Viber-сообщество, Instagram, страничку Facebook, а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.

• Haubenberger D., Hallett M. (2018) Essential Tremor. N. Engl. J. Med., 378(19): 1802–1810.

Маргарита Марчук