Фармакологическая профилактика, или Путь к вакцинации от болезни Альцгеймера

Аполипопротеин Е4 — фактор риска развития болезни Альцгеймера

Аполипопротеин Е является одним из основных белков, принимающих участие в метаболизме липопротеинов и холестерола, обеспечивая синтез и секрецию липопротеинов. В структурах центральной нервной системы аполипопротеин Е представлен в астроцитах и выявляется в спинномозговой жидкости, являясь одним из компонентов нейрофибриллярных клубков и сенильных бляшек, образующихся при болезни Альцгеймера. Однако известно, что активность аполипопротеина Е обусловлена аллельным состоянием его гена. Принято считать, что генотип аполипопротеин Е4 является одним из наиболее распространенных, а также клинически наиболее важных факторов риска позднего дебюта болезни Альцгеймера. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что основной причиной этого повышенного риска является дефект процесса передачи на уровне первичных эндосом. Аполипопротеин Е4 отличается от наиболее распространенной изоформы аполипопротеина Е3 лишь одним аминокислотным остатком, повышающим ее изоэлектрическую точку и способствующим разворачиванию ApoE4 при подкислении эндосомных пузырьков.

В недавнем исследовании, проведенном научными сотрудниками кафедры молекулярной генетики Юго-Западного Медицинского центра Техасского университета (Department of Molecular Genetics, University of Texas Southwestern Medical Center), США, был предложен новый подход, позволяющий предотвратить поздний дебют болезни Альцгеймера. В экспериментальном исследовании удалось нейтрализовать звено, являющееся, по мнению ученых, основным фактором поздних клинических проявлений болезни Альцгеймера. Это позволило открыть путь для потенциальной разработки лекарственного препарата, принимая который, пациенты с известным генотипом после 40 лет получили бы шанс предотвратить клиническую манифестацию заболевания в будущем, сокращая риск развития болезни Альцгеймера на 50–80%. Результаты работы были опубликованы в издании «eLife» 30 октября 2018 г.

Молекулярная биохимия нейродегенеративного процесса

Ранее было известно, что аполипопротеин E принимает активное участие в транспорте липидов и холестерола в центральной нервной системе, играя важную роль в механизмах репарации клеточных структур. Описаны три основных формы аполипопротеина Е (ApoE2, ApoE3 и ApoE4), а также то, что среди лиц с генотипической вариацией ApoE4 вероятность развития болезни Альцгеймера до 10 раз выше, чем у людей с формами ApoE2 и ApoE3. Доказано, что ApoE4 способствует накоплению бета-амилоида, формирующего впоследствии характерные бляшки, наблюдаемые в тканях головного мозга пациентов с болезнью Альцгеймера.

Деменция альцгеймеровского типа с поздним началом, как правило, диагностируется в возрасте около 65 лет и является наиболее распространенной причиной деменции у людей пожилого возраста. Однако до настоящего времени большинство исследований болезни Альцгеймера было сосредоточено на изучении возможности ингибирования синтеза амилоидных и тау-протеиновых агрегатов, когда процесс их синтеза уже активирован и в головном мозге наблюдаются нейродегеративные изменения. Целью нового исследования стал поиск потенциальных возможностей блокирования процесса нейродегенерации еще до момента первичного синтеза и последующего накопления указанных молекулярных агрегатов.

В ходе работы исследователями установлено, что фармакологическое и генетическое ингибирование NHE6 — первичного канала транспорта протонов в ранних эндосомах — способствует полной реверсии ApoE4-индуцированного рециркуляционного блока рецепторов аполипопротеина Е ApoER2/LRP8 и рецепторов глутамата AMPA и NMDA, регуляция которых осуществляется при поддержке ApoER2. Также изучено влияние блокирования указанного транспортного канала на механизмы синаптических взаимодействий, опосредованных рилином. Ранее было известно о том, что гликопротеин рилин регулирует процессы нейрогенеза, внося вклад в функционирование механизмов памяти и обучения, модулируя синаптическую пластичность, активируя и поддерживая долговременную потенциацию, а также стимулируя развитие дендритов и дендритных шипиков.

По данным нового экспериментального наблюдения ученым удалось установить, что ингибирование транспортного канала NHE6 восстанавливает рилин-опосредованную модуляцию возбуждающих синапсов, которая нарушается аполипопротеином Е4. На основании полученных данных авторы пришли к заключению, что пересмотр взглядов о механизмах регуляционных взаимо­связей может сформировать новый потенциальный подход в профилактике поздней клинической манифестации болезни Альцгеймера у пациентов с генотипическими факторами риска.

Перспективы фармакологической профилактики болезни Альцгеймера

Комментируя результаты работы, руководитель исследования, молекулярный биолог, профессор Йоахим Херц (Joachim Herz) объяснил, что аполипопротеин Е4 играет ключевую роль в формировании своеобразных внутриклеточных «пробок», что существенно препятствует рециркуляции внутриклеточных эндосомальных транспортных пузырьков. В то же время стало известно, что снижение pH этих эндосом устраняет подобные блоки и позволяет физиологически модулировать индуцированный аполипопротеином Е4 блок рециркуляции посредством фармакологического и генетического ингибирования белка NHE6.

Подводя итоги, авторы подчеркнули, что полученные результаты предлагают новые терапевтические и профилактические перспективы для пациентов с поздним началом болезни Альцгеймера. По словам доктора Й. Херца, эндосомальные блоки вследствие избирательной утраты растворимости аполипопротеина Е4, вероятно, являются наиболее ранним механизмом негативного влияния на нормальные физиологические процессы в нейронах. «Следующим шагом является разработка индивидуальных низкомолекулярных ингибиторов, которые могли бы преодолевать гематоэнцефалический барьер и избирательно блокировать NHE6», — добавил профессор Й. Херц.

• Xian X., Pohlkamp T., Durakoglugil M.S. et al. (2018) Reversal of ApoE4-induced recycling block as a novel prevention approach for Alzheimer’s disease. eLife, Oct. 30 [Epub. ahead of print].

Наталья Савельева-Кулик