Новый препарат в терапии бокового амиотрофического склероза

Болезнь Лу Герига: роль генетических факторов

Боковой амиотрофический склероз, или болезнь Герига, — медленно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы, при котором происходит поражение моторных нейронов с развитием парезов и параличей с последующей атрофией мышц. Распространенность заболевания составляет 2 на 100 000 лиц в популяции. Постепенная дегенерация двигательных нейронов обусловливает потерю мышечного контроля, включая функции дыхания и глотания. Одним из первых генов, чья важная роль была продемонстрирована в развитии указанного заболевания, стала супероксиддисмутаза 1 (SOD1). С тех пор было идентифицировано множество других связанных с боковым амиотрофическим склерозом генов, включая TDP43, FUS, C9ORF72. Однако мутации SOD1 остаются значимыми этиологическими факторами семейных наследственных случаев указанного заболевания, составляя около 12% случаев при наследственных формах патологии и лишь около 1% при спорадических формах заболевания.

Стало известно, что мутация гена SOD1 предрасполагает к неправильному структурированию кодируемой им белковой формы, что было подтверждено в наблюдениях на клеточных культурах, моделях заболевания у лабораторных животных и при оценке изменений в тканях пациентов с наследственными формами бокового амиотрофического склероза. Показано, что композиционные нарушения белка SOD1, вероятно, оказывают индуцирующее влияние на другие белки, определяя формирование прионоподобных структур. Тем не менее природа прионоподобного SOD1, разворачивающегося самопроизвоольно, остается неясной. В отличие от ранее известных теорий, объясняющих механизмы неправильной укладки белковой структуры, изучение характеристик физиологически релевантных доменов амилоида, фибриллизации или критической индукции в белке SOD1 было ограничено. Хаотический фолдинг белка SOD1 оказывает токсические эффекты, а понимание механизмов этого процесса крайне затруднено, поскольку вариабельность фенотипов мутантной модели SOD1 зависит от типа мутации и уровней экспрессии. При этом модели неактивной SOD1 лишь частично воспроизводят дисфункцию двигательных нейронов.

Целевая терапия бокового амиотрофического склероза

По данным нового исследования, представленного нейрофизиологами Университета Альберты (University of Alberta), Канада, найден новый фармакологический посредник, позволяющий значительно замедлить прогрессирование бокового амиотрофического склероза. Современные подходы в терапии данного заболевания блокируют прогрессирование болезни на несколько месяцев, поэтому новые результаты рассматриваются как революционный подход в лечении пациентов с боковым амиотрофическим склерозом, позволяющий улучшить качество их жизни. Мишенью препарата тельбивудин, синтетического аналога нуклеозида тимидина, является белок SOD1 с нарушенной структурой укладки, что блокирует его нормальное функционирование у пациентов с боковым амиотрофическим склерозом. Результаты исследования опубликованы в издании «Neurobiology of Disease» 4 декабря 2018 г.

В. Тед Аллисон (W. Ted Allison), доцент кафедры биологических наук Университета Альберты, отметил, что главным результатом работы стала демонстрация потенциала тельбивудина в значимом снижении токсичности дисфункциональной структуры SOD1. Это послужило основанием для улучшения состояния двигательных нейронов у пациентов с болезнью Лу Герига и оптимизации моторные функции.

В ходе исследования ученые применяли технологию компьютерного моделирования для идентификации лекарственных соединений с потенциальной активностью в отношении белка SOD1. Из выбранного перечня авторы определили и протестировали ряд наиболее вероятных кандидатов, в том числе тельбивудин, на моделях заболевания у лабораторных животных.

Тельбивудин: новые аспекты клинического применения

Комментируя исследование, Мишель Дж. Дюваль (Michèle G. DuVal), отметил, что до настоящего времени патофизиология изменений, наблюдаемых при боковом амиотрофическом склерозе, не до конца выяснена. В частности, неизвестны отдельные нюансы причин дисфункции двигательных нейронов, а также каким образом нарушения энзимного фолдинга SOD1 вызывают токсические эффекты. Поэтому, учитывая необходимость дальнейших исследований в данном направлении, приоритетное внимание должен быть сфокусировано на углубленном изучении патогенетических основ бокового амиотрофического склероза, а затем — и на разработке перспективных методов лечения.

Выявление эффективности тельбивудина как представителя потенциального направления в терапии бокового амиотрофического склероза, по мнению ученых, особенно интригует, поскольку указанный препарат ранее уже нашел свое применение в терапии пациентов с вирусным гепатитом В. Поэтому к настоящему времени сформирована обширная доказательная база, подтверждающая безопасность его применения у пациентов и достаточный потенциал для использования в новых клинических условиях в терапии бокового амиотрофического склероза.

• DuVal M.G., Hinge V.K., Snyder N. et al. (2018) Tryptophan 32 mediates SOD1 toxicity in a in vivo motor neuron model of ALS and is a promising target for small molecule therapeutics. Neurobiol Dis., 124: 297–310.

Наталья Савельева-Кулик