Роль олигосахаридов грудного молока в формировании микробиома кишечника младенца
Грудное молоко является оптимальным источником питания новорожденных, обеспечивая потребности младенца в таких основных нутриентах, как белки, жиры и углеводы, а также во многочисленных микроэлементах, необходимых для роста ребенка. Кроме того, грудное молоко содержит несколько биологически активных компонентов, таких как иммуноглобулины, факторы роста, олигосахариды и специфический микробиомный набор, играющий критическую роль в поддержании гомеостаза пищеварительного тракта ребенка и становлении иммунной системы младенца (Bode L., 2012). Среди биологически активных компонентов грудного молока олигосахариды являются третьим в ряду наиболее значимых вместе с лактозой и липидами. Неконъюгированные сложные гликаны оказывают комплексное пребиотическое, антиадгезивное и противомикробное действие, играя ключевую роль в модуляции эпителиальных и иммунных клеточных реакций (Bode L., 2015). Структура олигосахаридов грудного молока представлена пятью блоками, включая глюкозу, галактозу, N-ацетилглюкозамин, фукозу и сиаловую кислоту. Описано более 100 структурных вариантов таких олигосахаридов. Однако их общее число и состав индивидуально варьируются и зависят от генетических характеристик матери и факторов окружающей среды (McGuire M.K. et al., 2017).
Ранее было известно, что такие олигосахариды функционируют как растворимые акцепторы, связывающие кишечные вирусные или бактериальные патогены (например Campylobacter jejuni) со сходными по структуре гликановыми рецепторами эпителиальных клеток. Кроме того, олигосахариды грудного молока оказывают косвенное влияние на состояние эпителия желудочно-кишечного тракта, модулируя дифференцировку кишечных эпителиоцитов и апоптоз, что, в свою очередь, может изменять восприимчивость к инфекционным агентам. Кроме того, олигосахариды являются естественными пребиотиками, представляя метаболический субстрат для комменсальных микроорганизмов. Так, Bifidobacterium infantis непосредственно метаболизируют сложные олигосахариды (Zivkovic A.M., 2011). Таким образом, олигосахариды, возможно, в сочетании с микробиотой грудного молока (Murphy K. et al., 2017; Pannaraj P.S. et al., 2017), играют важную роль в формировании микробиома кишечника младенца, деактивации инфекционных агентов и защите новорожденного.
Особенности ротавирусных инфекций у новорожденных
Среди множества кишечных патогенов ротавирусы являются основной причиной тяжелого гастроэнтерита у детей в возрасте до 5 лет во всем мире (Tate J.E. et al., 2016). Однако в отличие от инфекционных кишечных заболеваний вирусной этиологии у детей старшего возраста, при которых множественные штаммы вызывают яркие клинические проявления в виде диареи и рвоты, неонатальные инфекции протекают преимущественно бессимптомно и часто связаны с необычными штаммами. В отдельных случаях неонатальные ротавирусные инфекции также ассоциируются с тяжелыми желудочно-кишечными заболеваниями, включая диарею, проявления пищевой аллергии и некротический энтероколит (Ramani S. et al., 2008). Однако до настоящего времени недостаточно изученным оставался вопрос о факторах со стороны новорожденного, которые предположительно могли бы опосредовать индивидуальные различия клинических проявлений.
Олигосахариды грудного молока в модуляции клинических проявлений ротавирусных инфекций
В новом исследовании, опубликованном в издании «Nature Communications» 27 ноября 2018 г., авторы сосредоточили внимание на изучении уникального штамма ротавирусов G10P [11], ранее ассоциированного со стабильно высокой частотой неонатальных инфекций (Ramani S. et al., 2008). В указанном случае клинические проявления ротавирусной инфекции были связаны как с тяжелыми желудочно-кишечными симптомами, так и с бессимптомным инфицированием. Ранее авторами установлено, что неонатальная предрасположенность к инфицированию G10P [11] обусловлена связыванием домена VP8* внешнего капсидного белка VP4 с антигенами группы HBGA, представленными на эпителиоцитах желудочно-кишечного тракта (Ramani S. et al., 2013). Однако оставались неизвестными причины, по которым G10P [11] ассоциировался с яркими клиническими проявлениями инфекционного процесса у одних младенцев, тогда как у других новорожденных отмечали бессимптомное течение.
Проведение анализа структуры вирусологических факторов, включая геномную характеристику вирусных агентов у новорожденных с асимптомным и тяжелым течением заболевания, изучение различий в масштабах вирусного инфицирования, а также роли факторов внешней среды и лиц, обеспечивающих уход, в передаче вируса, не позволило выявить причину различий в клинических проявлениях. Авторы выдвинули гипотезу, согласно которой олигосахариды грудного молока, выступая в роли акцепторов, конкурентно ингибируют связывание вирусных штаммов G10P [11] с кишечными антигенами HBGA, а морфологические различия в экспрессии таких олигосахаридов могут объяснять разницу клинических проявлений инфекционного процесса у новорожденных.
В ходе работы проведен ряд смежных исследований, в том числе оценка вирулентности in vitro, ядерный магнитно-резонансный анализ образцов из когорты пар мать–младенец. Продемонстрировано, что, вопреки предложенной гипотезе, олигосахариды не являются акцепторами-мишенями G10P [11], что открыло неожиданно новое понимание патогенеза неонатальных кишечных инфекций. Это позволило авторам обосновать важность роли материнских факторов, которые могут повышать эффективность живых ослабленных вакцин.
Перспективы оптимизации вакцинопрофилактики ротавирусных инфекций
Таким образом, применяя междисциплинарные подходы, авторы установили, что сложное взаимодействие между олигосахаридами грудного молока, микробиомом молока и микробиомом кишечника младенца оказывает влияние на клинические проявления ротавирусных инфекций у новорожденных. Подтверждая исследования in vitro, по данным которых олигосахариды грудного молока не являются акцепторами неонатального штамма G10P [11], проведенный анализ выявил значительно более высокие уровни лакто-N-тетраозы (LNT), 2ʹ-фукозиллактозы (2ʹFL) и 6ʹ-сиаллилактозы (6ʹSL) в молоке от матерей ротавирусположительных новорожденных с желудочно-кишечными симптомами. Кроме того, выявлена взаимосвязь между уровнями олигосахаридов и избытком энтеробактера или клебсиеллы в материнском молоке. В заключение авторы отметили, что результаты проведенного исследования расширяют понимание значимости молекулярных факторов хозяина, определяющих клинику ротавирусной инфекции, а также формируют представление о роли материнских влияний, которые могут повышать эффективность живых аттенуированных ротавирусных вакцин.
- Ramani S., Stewart C.J., Laucirica D.R. et al. (2018) Human milk oligosaccharides, milk microbiome and infant gut microbiome modulate neonatal rotavirus infection. Nat. Commun., Nov. 27 [Epub. ahead of print].
Наталья Савельева-Кулик
