Молекулярные аспекты патогенеза болезни Паркинсона

Болезнь Паркинсона — медленно прогрессирующее заболевание экстрапирамидной нервной системы, сопровождающееся деградацией дофаминергических нейронов. В недавних исследованиях установлено, что мутации в генах, кодирующих такие энзимы, как PTEN-индуцированная киназа 1 (PINK1) и убиквитин-Е3-лигаза Parkin, являются причинами раннего дебюта болезни Паркинсона с клинически неразличимыми фенотипами. Среди наиболее частых проявлений заболевания выражены признаки моторного синдрома, обусловленные изменениями функционирования нигростриарной зоны при наличии или отсутствии белковых включений, телец Леви. В экспериментальных исследованиях на клеточных культурах было доказано, что в условиях специфического митотоксического стресса наблюдается перекрестное функционирование энзимов PINK1 и Parkin на уровне процесса митофагии — единого сигнального пути, направленного на устранение поврежденных митохондрий.

Роль ансамбля PINK1 — Parkin в механизмах нейропротекции

Известно, что клинические проявления болезни Паркинсона редко манифестируют у лиц моложе 60 лет. Однако у 5–10% людей с указанным заболеванием симптомы могут дебютировать и в более раннем возрасте, что с большей вероятностью указывает на наследственный характер состояния либо на то, что патологический процесс обусловлен генетическими мутациями. В настоящее время теоретически обоснован взгляд, согласно которому данное заболевание является результатом констелляции влияния генетических и экологических факторов. Последние десятилетия ознаменовались интенсивными исследованиями, направленными на углубленное изучение механизмов, с помощью которых указанные ферменты регулируют митохондриальный гомеостаз. Так, например, показано, что в культуре клеток активация PINK1 происходит при деполяризации митохондрий, которая может быть индуцирована применением митохондриальных расщепляющих агентов, например антимицина A или олигомицина. В новом исследовании, представленном учеными Университета Данди (University of Dundee), Великобритания, подтверждены предположения о дисбалансе клеточных защитных механизмов у пациентов с болезнью Паркинсона. В частности, описано явление дефектного молекулярного переключения, приводящего к дегенеративным изменениям нейронов.

Ранее было продемонстрировано, что при идентификации внутриклеточным ферментом PINK1 дефектных митохондрий происходит передача сигнала рецепторам энзима Parkin, что, в свою очередь, инициирует механизм митофагии. Кроме того, было известно, что у отдельных лиц с болезнью Паркинсона наблюдаются мутации в локусах контроля PINK1 и Parkin. Однако до недавнего времени оставалось неясным, взаимосвязаны ли существующие мутации с дисбалансом энзимного переключения. В новом исследовании данный вопрос изучен в эксперименте с генетически модифицированными животными. Кроме того, особенности энзимной регуляции и сигнального переключения исследованы на клеточных культурах, взятых от 2 пациентов с ранним дебютом болезни Паркинсона. В результате получены доказательства о наличии дефектного функционирования регуляторного ансамбля PINK1 — Parkin.

Перспективы целевой энзимной терапии

Комментируя важность работы, авторы отметили, что вероятность идентификации пациентов с болезнью Паркинсона, имеющих столь редкие мутации, минимальна и составляет около 1 из 3 миллиардов человек. Подобные мутации являются точечными, затрагивающими локусы кодирования фермента Parkin, однако последствия таких дефектов фатальны, поскольку они абсолютно блокируют возможность передачи активирующих сигналов в энзимной цепочке PINK1 — Parkin. Полученные экспериментальные подтверждения позволили ученым предположить, что новые данные смогут выступить в роли триггера разработки методов целевой молекулярной терапии, направленной на выравнивание слаженного функционирования энзимов цепочки PINK1 — Parkin и восстановление нейропротекторного баланса.

• McWilliams T.G., Barini E., Pohjolan-Pirhonen R. et al. (2018) Phosphorylation of Parkin at serine 65 is essential for its activation in vivo. Open Biol., Nov. 7 [Epub. ahead of print].
• Paddock C. (2018) Scientists confirm the role of ‘molecular switch’ in Parkinson’s disease. Medical News Today, Nov. 9.

Наталья Савельева-Кулик