Обоснованность применения агонистов ГАМК-рецепторов при инсульте

Актуальность поиска эффективного нейропротектора при ишемическом инсульте

Острый инсульт определяется как клинический синдром внезапного развития фокального или общего нарушения функции центральной нервной системы вследствие нарушения мозгового кровообращения. Ишемический инсульт является наиболее частой патологией, за которой следуют внутримозговое кровоизлияние (15%) и субарахноидальное кровоизлияние (5%). Предполагаемая годовая заболеваемость инсультом составляет 0,25% и повышается с возрастом. Две трети всех инсультов происходят у лиц в возрасте старше 65 лет. Общие факторы риска: курение, артериальная гипертензия, сахарный диабет, атеросклеротический стеноз артерий, гиперхолестеринемия, гипергомоцистеинемия, злоупотребление алкоголем и диета с высоким содержанием жиров.

Нейропротекторные средства привлекают большое внимание для менеджмента острого инсульта и, как ожидается, будут полезны для защиты уязвимых нейронов и спасения ишемической полутени. Наиболее распространенные нейропротекторы: антагонисты возбуждающих аминокислот, ганглиозиды, антагонисты кальциевых каналов, лубелузол, производные метилксантинов и тирилазад. Неудивительно, что ни один из этих методов лечения не подтвердился как эффективный в острую фазу инсульта, поэтому необходимо исследовать другие потенциальные нейропротекторы для терапии при инсульте. Агонисты рецептора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) (например диазепам и хлорметиазол) являются традиционными седативными средствами, применяемыми в течение нескольких десятилетий. Также установлено, что они эффективны в уменьшении размера инфаркта головного мозга (согласно гистологическим исследованиям) и улучшении функционального исхода на животных моделях церебральной ишемии.

Однако седативное действие агонистов ГАМК-рецепторов ограничивало их более широкое применение у людей с острым инсультом из-за потенциального риска развития ступора.

Основания для применения агонистов ГАМК-рецепторов

ГАМК является основным ингибирующим нейротрансмиттером в центральной нервной системе и действует путем индуцированного деполяризацией и ишемией снижения высвобождения глутамата. Во-первых, ГАМК может инициировать гиперполяризацию нейронов через анионные каналы (ГАМК_А-рецептор) и пресинаптические рецепторы, связанные с G-белком (ГАМК_B-рецептор). Эта гиперполяризация противодействует деполяризации, которая является инициирующим событием в биохимическом ишемическом каскаде. Во-вторых, нехватка ГАМК в ишемических условиях относительна: количество ГАМК является удовлетворительным, но сродство ГАМК-рецепторов снижается. Благодаря активации ГАМК-рецепторов снижается частота дыхания, поддерживается оптимальный уровень глюкозы и уменьшается ацидоз, что улучшает местный мозговой кровоток.

Наконец, агонисты рецептора ГАМК могут вызывать гипотермию, которая также рассматривается как нейропротекторное состояние при остром инсульте. Существующие клинические исследования о влиянии агонистов ГАМК-рецепторов на острый инсульт на основании результатов доклинических исследований in vivo предоставляют противоречивые данные, поэтому возникает необходимость детального анализа эффективности агонистов ГАМК-рецептов у пациентов с острым инсультом.

Анализ данных

30 октября 2018 г. китайскими учеными опубликован Кокрейновский систематический обзор с целью определения эффективности и безопасности агонистов ГАМК-рецепторов в терапии при остром инсульте. Проанализирован регистр исследований Кокрейновской инсультной группы (Cochrane Stroke Group Trials Register), Кокрейновский центральный регистр контролируемых исследований (Cochrane Central Register of Controlled Trials — CENTRAL), электронные базы данных MEDLINE (с 1949 г. по май 2018 г.), Embase (с 1980 г. по май 2018 г.), CINAHL (с 1982 г. по май 2018 г.), AMED (с 1985 г. по май 2018 г.), 11 китайских баз данных, а также другие крупные источники.

Описание выборки для анализа

В результате рандомизации участников (с острым ишемическим или геморрагическим инсультом) из пяти исследований в анализ было включено 3758 пациентов. Большинство участников имели острый ишемический инсульт с ограниченными данными относительно наличия других подтипов инсульта, включая синдром полного нарушения кровоснабжения передних отделов головного мозга (total anterior circulation syndrome — TACS).

В одном исследовании проверены эффекты и безопасность применения диазепама у 849 участников в течение 12 ч после начала инсульта. В четырех исследованиях протестированы эффекты и безопасность хлорметиазола у 2909 участников в течение 12 ч после начала инсульта; у 95 участников диагностирован инсульт, вызванный кровотечением, их данные анализировали отдельно.

Результаты исследования

Эффективность (смерть или инвалидизирующее состояние)

В четырех исследованиях с участием 2909 участников сообщалось о смерти и возникновении инвалидизирующего состояния через 3 мес после введения хлорметиазола или плацебо: 710/1457 (49%) и 689/1452 (47%) смертей или инвалидизирующих состояний имели место в группах хлорметиазола и плацебо соответственно (относительный риск (ОР) 1,03; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,96–1,11, доказательства умеренного качества).

В одном исследовании с участием 849 пациентов по сравнению диазепама и плацебо сообщалось о 206/428 (48%) и 216/421 (51%) смертельных исходах или инвалидизации соответственно (ОР 0,94; 95% ДИ 0,82–1,07, доказательства умеренного качества).

В общей сложности 916/1885 (49%) участников группы применения агонистов ГАМК-рецепторов и 905/1873 (48%) участников группы плацебо умерли или имели инвалидизирующие последствия через 3 мес (ОР 1,01; 95% ДИ 0,95–1,08).

Безопасность (побочные эффекты)

Во всех исследованиях сообщалось о серьезных побочных явлениях (serious adverse events — SAEs). В четырех исследованиях сравнивали хлорметиазол с плацебо, в другом — диазепам с плацебо. В результате не выявлено существенных различий ни по количеству участников с SAEs, ни по количеству SAEs во всех испытаниях.

Более частыми побочными эффектами, описанными в двух исследованиях, в группе хлорметиазола были сонливость и ринит. В группах хлорметиазола и плацебо 654/1266 (52%) участников и 142/1261 (11%) участников соответственно испытывали сонливость (ОР 4,56; 95% ДИ 3,50–5,95, доказательства умеренного качества); в то время как у 165/1266 (13%) участников и 32/1261 (3%) участников соответственно выявлен ринит (ОР 4,75; 95% ДИ 2,67–8,46, доказательства умеренного качества).

Функциональная независимость

Функциональная независимость, определяемая как оценка индекса Бартела (ИБ) >60 баллов или оценка Модифицированной шкалы Ренкина (Modified Rankin Scale — MRS) <3 измерена в пяти исследованиях. В четырех исследованиях сравнивали хлорметиазол с плацебо, у 747/1457 (51%) участников и 763/1452 (53%) участников соответственно отмечено >60 баллов по шкале ИБ (ОР 0,98; 95% ДИ 0,92–1,05). В исследовании относительно диазепама и плацебо сообщалось, что 222/428 (52%) участников и 205/421 (49%) участников соответственно имели оценку MRS <3 (ОР 1,07; 95% ДИ 0,93–1,22, доказательства умеренного качества).

Неврологическая функция

Авторы намеревались рассчитать среднее изменение показателя по Шкале тяжести инсульта Национальных институтов здоровья CША (National Institutes of Health Stroke Scale — NIHSS); однако только в двух исследованиях учитывали этот показатель. В одном из них среднее изменение показателя NIHSS составляло –4,5 в группе хлорметиазола (n=96) и –4,0 — в группе плацебо (n=102; p=0,36). В другом исследовании изменение показателя NIHSS составило –5,5 в группе хлорметиазола (n=586) и –6,0 — в группе плацебо (n=583; p=0,68).

Практическая ценность полученных результатов

Согласно выводу исследователей, этот обзор приводит доказательства того, что в настоящее время применение агонистов рецептора ГАМК (хлорметиазол или диазепам) для лечения пациентов с острым ишемическим или геморрагическим инсультом является неоправданным. Сонливость и ринит, по-видимому, являются наиболее частыми побочными эффектами, связанными с хлорметиазолом.

• Liu J., Zhang J., Wang L. (2018) Gamma aminobutyric acid (GABA) receptor agonists for acute stroke. Cochrane Database Syst. Rev., Oct. 30. 10: CD009622.

Маргарита Марчук