Лечение бокового амиотрофического склероза: предложены новые мишени терапии

Актуальность

Лечение бокового амиотрофического склероза остается нерешенной проблемой современной медицины. Повреждения генома и дефекты репаративных процессов — закономерные факторы этиологической взаимосвязи в развитии нейродегенеративных патологий. Тем не менее не всегда задействованные при этом механизмы достаточно ясны для понимания.

Примером тому может служить боковой амиотрофический склероз (БАС) — нейродегенеративное заболевание, характеризующееся селективной и прогрессирующей деградацией верхних и нижних моторных нейронов, развитием необратимой мышечной астении. Также известный как болезнь Лу Герига, БАС относят к числу фатальных патологий, характеризующихся быстро прогрессирующей мышечной слабостью, которая в конечном итоге детерминирует способность человека глотать и дышать.

У 10% пациентов с установленным диагнозом БАС прослеживается четкий семейный анамнез заболевания. В настоящее время наиболее распространенными генетическими факторами БАС признаны мутации генов супероксиддисмутазы 1 (SOD1) 21-й хромосомы с предположительно аутосомно-доминантным наследованием. Кроме того, к этиологическим маркерам заболевания относят мутации в TAR-ДНК-связывающем протеине-43 (TARDBP), модификации гена «слияния в саркоме» (FUS) в 16-й хромосоме и мутации в 9-й хромосоме (C9ORF72). Так, мутации гена FUS, кодирующего РНК/ДНК-связывающий протеин, были обнаружены у около 5% пациентов с наследственными формами заболевания. Кроме того, подобные мутации выявлены в малой выборке пациентов (около 1%) со спорадическими случаями развития БАС.

В недавнем исследовании, проведенном при поддержке Национального института здоровья (National Institute of Health), США, Ассоциации мышечной дистрофии (Muscular Dystrophy Association), США, Ассоциации латерального амиотрофического склероза (ALS Association), США, и Хьюстонского методистского научно-исследовательского института (Houston Methodist Research Institute), США, было показано, что терапия, ориентированная на изменение функциональных характеристик ДНК-лигазы, может замедлять прогрессирование или даже препятствовать развитию указанного заболевания.

Основные положения исследования опубликованы в издании «Nature Communications» 11 сентября 2018 г.

Материалы и результаты исследования

Научные сотрудники кафедры радиационной онкологии Методистского неврологического института Хьюстона (Houston Methodist Neurological Institute), США, описали взаимосвязь, указывающую на причины, по которым моторные нейроны не способны восстанавливать повреждения, вызванные процессами оксидации генома при БАС. Обнаруженный дефект был связан с ДНК-лигазой III — ферментом, играющим ключевую роль в процессах репарации одноцепочечных разрывов ДНК в зрелых нейронах, которые более не способны к росту или делению.

Обосновав выдвинутую гипотезу, ученые предположили, что методы влияния, направленные на изменения функциональной активности ДНК-лигазы, могли бы препятствовать или замедлять прогрессирование заболевания.

В обсуждении результатов исследования авторы детализировали механизм, посредством которого утрата ядерного локуса FUS инициировала погрешности лигирования ДНК в моторных нейронах. Однако также было показано, что дефекты лигирования ДНК в клеточных линиях, полученных от пациентов с БАС, несущих мутации FUS и ответственных за генерацию мотонейронов, могут быть успешно восстановлены посредством генно-инженерной технологии CRISPR/Cas9-опосредованной коррекции мутации.

Выводы

В выводах о проделанной работе исследователи подчеркнули, что идентификация механизма, нарушающего процессы восстановления мотонейронов, раскрывает новые перспективы для разработки потенциальной терапии, направленной на профилактику или замедление прогрессирования указанного нейродегенеративного заболевания.

• Houston Methodist (2018) Neuroscientists find molecular clue in ALS, suggesting potential new drug target. ScienceDaily, Oct. 31.
• Wang H., Guo W., Mitra J. et al. (2018) Mutant FUS causes DNA ligation defects to inhibit oxidative damage repair in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Nat. Commun., Sep. 11 [Epub. ahead of print].

Наталья Савельева-Кулик