Клеточная терапия при черепно-мозговых травмах

Актуальность

Черепно-мозговые травмы достаточно распространены и нередко могут служить причиной развития психоневрологических нарушений в отдаленный период. Понимание комплекса изменений, связанных с травматическим поражением головного мозга, ограничено, учитывая неоднородность цитоархитектоники поврежденных областей мозга, в частности гиппокампа. Гиппокамп является частью лимбической системы мозга и играет важную роль в процессах обучения и памяти. Поэтому в качестве основного аспекта патологии, обусловленной травматическим поражением головного мозга, дисфункция гиппокампа приводит к развитию нарушений памяти и познавательных процессов. Это, в свою очередь, может стать основой формирования других неврологических расстройств, молекулярная основа которых скрыта в геномных программах отдельных клеток.

В новом исследовании сообщается о том, что травматическое поражение головного мозга, обусловленное сотрясением, оказывает неблагоприятное влияние как на известные клеточные структуры гиппокампа, так и ранее не описанные. Результаты исследования были получены путем применения метода секвенирования одиночных клеток. Таким образом, стало возможным в режиме реального времени проследить пути одновременного поражения тысяч отдельных клеток и генов в результате травматического поражения центральных нервных структур.

Работа опубликована в издании «Nature Communications» 25 сентября 2018 г.

Материалы и результаты исследования

Научными сотрудниками Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (University of California, Los Angeles), США, под руководством профессоров Фернандо Гомес-Пинилья (Fernando Gomez-Pinilla) и Ксиа Янг (Xia Yang) применен новый метод, известный как секвенирование одиночных клеток (Drop-seq) и позволяющий одновременно анализировать тысячи клеток и генов. Исходной целью исследования стало изучение отдельных клеток гиппокампа в группе животных с моделированным травматическим поражением головного мозга и у здоровых животных.

В одном из экспериментов рассмотрено влияние травматических повреждений головного мозга на активность экспрессии генов в отдельных клетках. Зафиксированы разнонаправленные уровни экспрессии определенных генов в различных типах клеток. Это позволило исследователям выдвинуть гипотезу о том, что указанные гены могут играть ключевую роль в развитии отдаленных последствий черепно-мозговых травм.

Известно, что отдельные описанные гены являются факторами развития таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера. По мнению авторов исследования, это могло бы помочь в объяснении того, каким образом травматическое поражение головного мозга может служить фактором риска или триггером развития других патологических состояний. В частности, ученые наблюдали подобную измененную активность в генах, которые участвуют в процессинге и биохимической регуляции протеинов, накапливающихся при нейродегенерации, обусловленной развитием болезни Альцгеймера.

Геномный анализ показал, что при травматическом поражении тканей головного мозга активность гена Ttr, участвующего в транспорте гормона щитовидной железы и продуцировании амилоидного белка в головном мозге, возрастала во многих клетках. По словам авторов, подобные явления могут указывать на важность гормональной регуляции тиреоидной оси и служить потенциальной мишенью в терапии последствий черепно-мозговых травм. Для уточнения выдвинутого предположения исследователи вводили тироксин (Т4) животным с моделированным травматическим поражением головного мозга через 1 и 6 ч после травмы. В последующих наблюдениях зафиксировано, что такие животные намного лучше справлялись с задачами обучения и запоминания по сравнению с животными, получавшими плацебо.

Также учеными на основе активности генов идентифицировано 15 кластеров клеток, включая два кластера (Unknown1 и Unknown2), клетки которых ранее не были описаны в гиппокампе. Дальнейший анализ этих кластеров показал, что клетки группы Unknown1 были вовлечены в процессы роста и миграции, тогда как подтип Unknown2 участвовал в клеточной дифференциации при формировании тканевых структур. Результаты исследования также показывают, что, хотя две клетки могут иметь сходную структуру и форму, их функции, согласно анализу активности генов, могут различаться.

Комментируя результаты, Ф. Гомес-Пинилья подчеркнул: «Выяснение типов генов, их включенности в метаболизм тех или иных клеток помогает идентифицировать процессы, оказывающие значимое влияние на долгосрочные последствия травматических поражений головного мозга».

Выводы и перспективы исследования

Итоги проведенной работы позволили авторам утверждать, что травматическое поражение головного мозга оказывает значимое разностороннее влияние на клеточные типоспецифические гены и пути их экспрессии, изменяя сопряженную экспрессию генов в зависимости от типов клеток, а также предполагая наличие скрытых механизмов патогенеза и одновременно новых путей целевой терапии данных состояний.

В целом одноклеточная геномика предоставляет уникальную информацию о том, какое воздействие травматические поражения головного мозга оказывают на различные типы клеток гиппокампа, расширяя представления о патогенезе и новых возможностях лечения черепно-мозговых травм и связанных с ними психоневрологических расстройств.

Перспективы будущих исследований авторы видят в изучении того, какое влияние травматические поражения центральной нервной системы оказывают на клетки в других областях головного мозга. Кроме того, необходимы дополнительные исследования для уточнения последствий отдаленных эффектов черепно-мозговых травм. При этом метод секвенирования отдельных клеток и генов может оказаться эффективным, в том числе для идентификации потенциальной терапии травматических поражений головного мозга.

• Arneson D., Zhang G., Ying Z. et al. (2018) Single cell molecular alterations reveal target cells and pathways of concussive brain injury. Nat. Commun., Sep. 25 [Epub. ahead of print].
• NIH/National Institute of Neurological Disorders and Stroke (2018) Every cell has a story to tell in brain injury: Specific cells and genes may be potential treatment targets. ScienceDaily, Oct. 4.

Наталья Савельева-Кулик