Уточнены этиологические факторы редких генетических заболеваний

В настоящее время известны тысячи редких генетических заболеваний, вызванных единичными делециями участков ДНК. Тем не менее среди пациентов с идентичными дефектными вариациями генома клинические проявления таких мутаций могут различаться, а у отдельных лиц фенотипическая экспрессия может отсутствовать вовсе.
В новом исследовании, результаты которого представлены в издании «Nature» 26 сентября 2018 г., сообщается о том, что генетические причины редких нарушений нейроразвития могут варьировать в значительно большей степени, нежели считалось ранее. Учеными геномного исследовательского центра «Институт Сенгера» (Wellcome Sanger Institute), Великобритания, установлено, что на развитие серьезных редких патологий могут оказывать влияние комбинации общих генетических вариантов, а не только отдельные гены. Кроме того, стало известно о том, что особенности генотипического профиля, предрасполагающие к формированию таких состояний, как шизофрения, также повышают риск редких нарушений развития. Результаты, полученные в исследовании, по мнению авторов, могут расширить понимание того, каким образом общие геномные влияния модулируют эффекты точечных генетических мутаций, которые обычно считаются причиной тех или иных нарушений нейроразвития.

Материалы и результаты исследования

Ранее считалось, что генетические дефекты могут служить причиной формирования таких соматических заболеваний, как сахарный диабет, пороки развития сердечно-сосудистой системы. При этом предполагалось, что редкие заболевания вызваны исключительно повреждающими мутациями в ограниченных генетических локусах контроля. Наряду с этим было известно, что у разных пациентов, имеющих повреждающие мутации одного и того же гена, часто наблюдаются отдельные непрогнозируемые клинические проявления.

В рамках проекта «Дешифрования нарушений развития» (Deciphering Developmental Disorders) учеными проведен анализ генома около 7 тыс. детей со множественными нарушениями развития нервной системы. В режиме скрининга это позволило оценить 4 млн общих генетических вариантов, ассоциированных с неврологическими расстройствами. Результатом исследования явились данные о том, что анализируемые общие вариации генома оказывают прямое негативное влияние на риск формирования редких нарушений развития нервной системы.

Комментируя работу, Мари Е.К. Ниеми (M.E.K. Niemi) отметила новизну проведенного исследования, состоящую в том, что до настоящего времени причиной редких нарушений нейроразвития считались единичные нарушения генетической экспрессии, тогда как полученные данные подчеркивают значимость комплексного геномного влияния. Эти генетические варианты, по словам исследователей, могут изменять направление формирования структур и функциональных связей центральной нервной системы, тем самым вызывая ряд общих или редких клинических проявлений.

Хилари Мартин (Hilary Martin) подчеркнула, что представленное исследование является первым крупномасштабным проектом по изучению роли общих генетических вариантов в формировании редких патологий нейроразвития. Полученные результаты доказывают, что генетика редких заболеваний гораздо сложнее, чем предполагалось ранее.

Выводы

Резюмируя итоги, руководитель научного проекта доктор Джеффри Барретт (Jeffrey C. Barrett) отметил, что впервые удалось продемонстрировать значимость влияния общих генетических вариантов на риск формирования редких расстройств нейроразвития. Это позволяет утверждать, что в различных клинических случаях решающую роль играют именно различные типы генетических взаимообусловленных влияний.

• Niemi M.E.K., Martin H.C., Rice D.L. et al. (2018) Common genetic variants contribute to risk of rare severe neurodevelopmental disorders. Nature, Sep. 26 [Epub. ahead of print].
• Wellcome Trust Sanger Institute (2018) Rare genetic disorders more complex than thought: Study reveals that common genetic variants could affect the risk of rare developmental disorders. ScienceDaily, Sep. 26.

Наталья Савельева-Кулик