Антигипертензивная терапия может быть неэффективной при сахарном диабете

Антигипертензивная терапия, направленная в том числе и на снижение частоты развития кардиоваскулярных и почечных осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа посредством блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, как правило, основывается на применении лекарственных средств группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов рецепторов ангиотензина II. В соответствии с руководящими принципами по клинической практике, инициация терапии с применением ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы фокусируется прежде всего на снижении уровня артериального давления, а не уменьшении альбуминурии. Тем не менее показано, что уменьшение альбуминурии в период применения ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы является независимым предиктором сердечно-сосудистых исходов.

Предполагается, что параллельное снижение уровня как артериального давления, так и альбуминурии ассоциировано с наилучшей кардиопротекцией, но в ряде случаев может отмечаться снижение уровня систолического артериального давления без одновременного уменьшения альбуминурии или наоборот. Хотя данное несоответствие в ответ на ингибирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы было отмечено в рамках клинических исследований, неизвестно, экстраполируются ли полученные результаты на общую популяцию в реальной клинической практике, а также каков эффект этой индивидуальной вариабельности реакции на сердечно-сосудистый риск. Ответ на эти вопросы может помочь клиницистам понять, почему некоторые пациенты в реальных условиях не получают преимущества от рекомендованной в гайдлайнах терапии.

Цель, методы и участники исследования

На основании вышеизложенного ученые Нидерландов провели когортное исследование, целью которого стало изучение вариабельности реакции в отношении альбуминурии и систолического артериального давления после инициации терапии ингибиторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в рамках первичной медико-санитарной помощи. Также ученые старались выяснить, повлияли ли различия в реакции на кардиоваскулярные исходы. Результаты этой работы опубликованы 20 июня 2018 г. в журнале «Диабет, ожирение и метаболизм» («Diabetes, Obesity and Metabolism»).

Отмечается, что в рамках настоящего исследования не изучались пациенты, применявшие прямые ингибиторы ренина или антагонисты минералокортикоидных рецепторов, поскольку препараты этих групп не рекомендованы для лечения пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с артериальной гипертензией и/или микроальбуминурией. Также исключены участники, которые начали применение ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы менее чем за 730 дней до начала исследования; применяли комбинированную антигипертензивную терапию на момент начала наблюдения; сахарный диабет у которых диагностирован более чем через 365 дней после инициации терапии; с недостаточной приверженностью антигипертензивной терапии и др.

Результаты исследования

В общей сложности в исследовании приняли участие 1600 пациентов (56,4% — когорта мужского пола) с сахарным диабетом 2-го типа, которые применяли ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Средний возраст участников составил 64,9±10,9 года, исходный уровень систолического артериального давления 157,1±20,7 мм рт. ст., соотношение альбумин/креатинин в моче — 1,6 (0,8–4,1) мг/ммоль.

Медианное снижение уровня систолического артериального давления в среднем в течение 6,7 мес после инициации терапии ингибиторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы составило 13,2 мм рт. ст., соотношения альбумин/креатинин — 36,6%. При этом выявлена значительная индивидуальная вариабельность реакции как артериального давления, так и соотношения альбумин/креатинин. Отмечается хороший ответ обоих показателей на терапию у 51% пациентов, а у 10% выявлено отсутствие реакции обеих переменных. В общей сложности у 22,1% пациентов зарегистрировано снижение систолического артериального давления без реакции со стороны соотношения альбумин/креатинин в моче, а у 16,8% выявлена обратная ситуация. В результате реакция артериального давления показала слабую корреляцию с реакцией соотношения альбумин/креатинин.

Отмечается, что пациенты с хорошим ответом (со стороны обеих переменных) либо с реакцией только со стороны систолического артериального давления имели более высокие исходные показатели артериального давления по сравнению с лицами с полным отсутствием ответа и с реакцией только со стороны соотношения альбумин/креатинин. Также выявлено, что пациенты с хорошим ответом и реакцией только со стороны соотношения альбумин/креатинин имели более высокие исходные показатели альбуминурии по сравнению с другими участниками. Более того, у испытуемых с плохим ответом либо реакцией только со стороны соотношения альбумин/креатинин оказался отягощенным анамнез по поводу сердечно-сосудистых или заболеваний периферических артерий.

Стратифицированный анализ показал, что доля участников с хорошим ответом как со стороны артериального давления, так и соотношения альбумин/креатинин оказалась большей среди пациентов с исходным уровнем систолического артериального давления ≥140 мм рт. ст. и исходным соотношением альбумин/креатинин ≥3,5 мг/ммоль соответственно. Не выявлено значимых различий между группами с учетом применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов рецепторов ангиотензина, однократного либо многократного применении препаратов в сутки, оценочной скорости клубочковой фильтрации <60 или ≥60 мл/мин/1,73 м² и периода между измерением <1 года или ≥1 года.

Сердечно-сосудистые исходы

За медианный период наблюдения (4,4 года) зарегистрировано 128 сердечно-сосудистых событий (учитывались ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, случаи перкутанной транслюминальной коронарной ангиопластики или коронарного шунтирования, транзиторная ишемическая атака или другие нарушения мозгового кровообращения). После корректировки с учетом множественных маркеров риска развития сердечно-сосудистых заболеваний выявлено, что лучший ответ со стороны двух переменных ассоциирован со значительно меньшим риском развития сердечно-сосудистых событий по сравнению с более плохой реакцией. Отмечается, что участники с реакцией со стороны только систолического артериального давления также имели значительно меньший риск развития кардиоваскулярных патологий по сравнению с испытуемыми с плохим ответом. Анализы чувствительности, отдельно рассматривающие пациентов с уровнем систолического артериального давления ≥140 мм рт. ст. либо с соотношением альбумин/креатинин ≥3,5 мг/ммоль, показали сходные результаты.

Резюмируя

Результаты настоящего исследования продемонстрировали наличие значительной общепопуляционной и индивидуальной вариабельности реакции уровня артериального давления и соотношения альбумин/креатинин в моче на терапию ингибиторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в рамках первичной медико-санитарной помощи. В изучаемой когорте, большинство представителей которой имели артериальную гипертензию и нормоальбуминурию, хороший ответ выявлен у 51% участников, плохой — у 10%, а у 39% испытуемых отмечена реакция со стороны только одной переменной. Важно понимать, что несмотря на то, что уровень систолического артериального давления и соотношение альбумин/креатинин в моче являются независимыми предикторами сердечно-сосудистых и почечных исходов, параллельный хороший ответ со стороны обоих этих показателей является наилучшим исходом в отношении кардио- и нефропротекции.

При изучении взаимосвязи между между группами с различным ответом на терапию и сердечно-сосудистыми исходами ученые скорригировали исходные показатели систолического артериального давления и соотношения альбумин/креатинин, историю сердечно-сосудистой заболеваемости, а также другие возможные факторы. Эти корректировки слегка ослабили оценки риска, но в целом не повлияли на вывод о том, что участники с хорошим ответом на лечение подвержены более низкому риску развития сердечно-сосудистых событий, чем лица с плохой реакцией. Полученные результаты демонстрируют, что для прогнозирования риска развития сердечно-сосудистых заболеваний необходимо контролировать реакцию артериального давления и соотношения альбумин/креатинин после инициации терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента или блокаторами рецепторов ангиотензина.

Соответственно, руководящие принципы по клинической практике рекомендуют контролировать артериальное давление после начала ингибирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Что касается альбуминурии, то в рекомендациях по первичной медицинской практике есть данные о том, что реакция альбуминурии не должна контролироваться у взрослых с сахарным диабетом или без него. Согласно руководящим принципам, вариабельность альбуминурии может привести к погрешностям в измерении, которая может скрыть истинную вариацию в ответ на лечение. Действительно, ежедневная вариабельность уровня систолического артериального давления и соотношения альбумин/креатинин отмечается, в частности, когда используются одиночные измерения, как это было в настоящем исследовании. Тем не менее, несмотря на это ограничение, исследователи все же смогли обнаружить значительную связь между реакцией обоих этих показателей и сердечно-сосудистым риском, подчеркнув важность мониторинга ответа обеих переменных после инициации ингибирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

В заключение исследователи пришли к выводам, что в рамках первичной медико-санитарной помощи среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа выявлена вариабельность реакции артериального давления и альбуминурии после инициации терапии ингибиторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Отмечается, что у пациентов с одновременной хорошей реакцией систолического артериального давления и соотношения альбумин/креатинин на терапию риск развития сердечно-сосудистых заболеваний ниже, чем у лиц с плохим/отсутствующим ответом со стороны этих показателей. В связи с необходимостью определения причин отсутствия реакции на ингибирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и разработки соответствующих индивидуальных планов лечения необходимы дальнейшие исследования.

• Apperloo E.M., Pena M.J., de Zeeuw D. et al. (2018) Individual variability in response to renin angiotensin aldosterone system inhibition predicts cardiovascular outcome in patients with type 2 diabetes: A primary care cohort study. Diabetes Obes. Metab., (6): 1377–1383.

Олег Мартышин